Рассеянный склероз. Вопросы диагностики и лечения рассеянного склероза Пройти лечение в Корее, Израиле, Германии, США

24 №1 (42), 2016

УДК 616.832-004.2-07-08

А.А. Хамидулла

Западно-Казахстанский государственный медицинский университет им. Марата Оспанова, г. Актобе, Казахстан

СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА

В данной статье представлен обзор литературных данных с освещением вопросов этиологии, патогенеза, клиники и лечения рассеянного склероза на современном этапе. Подробно рассматриваются клинические особенности течения рассеянного склероза, подходы к назначению иммуноглобулинов.

Ключевые слова: рассеянный склероз, демиелинизация, интерфероны, центральная нервная система, аутоиммунный процесс

Рассеянный склероз (РС) - хроническое заболевание центральной нервной системы аутоиммунной природы, которое проявляется многоочаговой неврологической симптоматикой и характеризуется образованием множественных очагов деми-елинизации в головном и спинном мозге. Заболевание характеризуется волнообразным течением с периодами обострения и полной или частичной ремиссии. РС поражает в основном молодых людей в возрасте от 20 до 40 лет, редко дебютирует в детском возрасте и у лиц старше 50-ти лет. В настоящее время в мире насчитывается около 3 млн. больных РС. Женщины болеют в 1,5-2 раза чаще мужчин .

Медико - социальная значимость РС определяется тем, что это заболевание характеризуется развитием стойкой инвалидизации. В течение первых 5 лет от начала РС 42,6% больных утрачивают трудоспособность, а при длительности заболевания до 10 лет - 71,8%. За последние годы имеет место значительное повышение распространенности РС во всем мире. Это связано как с истинным увеличением частоты заболеваемости РС, так и с улучшением методов диагностики с широким внедрением в неврологическую практику современных нейрови-зуализационных методов исследования, позволяющим выявить заболевание на ранних стадиях развития .

На основании множества эпидемиологических исследований выявлены различия в распространенности заболевания в зависимости от географической широты. Эти различия позволяют условно выделить три зоны риска РС - высокого, среднего и низкого КиИ^ке, 1993г.): к зоне высокого риска с распространенностью заболевания 30 и более случаев на 100 тыс. населения относятся регионы, расположенные севернее 30-й параллели на всех континентах, к зоне среднего риска относятся страны, где данный показатель составляет от 5 до 29 случаев на 100 тыс. населения, в зоне низкого риска встречается менее 5 случаев на 100 тыс. населения. Риск развития РС связан не только с местом проживания, но и принадлежностью к определённой расе, этнической группе: в большей степени бо-

лезнь распространена среди людей европеоидной расы, редко встречается в Японии, Корее, Китае: от 2 до 6 случаев на 100 тыс. населения .

В этиологии РС, согласно данным многочисленных исследований, большую роль играют аутоиммунные механизмы, обусловленные активацией Т-лимфоцитов, в результате чего происходит повреждение белков и липидов миелиновой оболочки. Кроме того, существует полигенная теория развития РС, согласно которой множество генов, взаимодействуя между собой, формируют предрасположенность к РС, т.е. генный контроль отвечает за иммунный ответ. При этом в запуске иммунной реакции в ответ на внедрение любого антигена играет HLA-система (Human Leucocyte Antigen). Эта система представляет собор набор аллелей генов, которые и определяют различие иммунных реакций каждого человека .

В настоящее время одной из возможных причин РС рассматриваются вирусные инфекции. Связь заболевания с каким-то конкретным вирусом выявить не удалось, но главенствующая роль отводится герпес-вирусам. Также предполагается, что причиной могут быть вирусы бешенства, кори, рет-ровирус, передающийся половым путем .

В патогенезе РС рассматривается двухфазная модель в виде развития воспалительной реакции в ЦНС и нейродегенерации. Воспаление включает в себя активацию клеток иммунной системы, их проникновение через гематоэнцефалический барьер и разрушение миелинового волокна. Нейродеге-неративные процессы, развивающиеся вне стадии обострения РС, сопровождаются повреждением, гибелью не только аксонов, но и самих нейронов. Воспалительные и дегенеративные процессы в ЦНС различаются по клиническим проявлениям, течению заболевания, биохимическим, нейрови-зуализационным параметрам, морфологическим изменениям, ответом на терапию. Проявлениями активного воспалительного процесса служат клинические обострения РС, образование новых очагов с накоплением в них контрастного вещества при проведении МРТ-исследования, положительная динамика неврологической картины при проведении

А.А. Хамидулла, e-mail: [email protected]

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ | 25

кортикостероидной терапии. Дегенеративное повреждение является основным фактором прогрессирующего неврологического дефицита при РС. Также подтверждением наличия нейродегенеративного процесса является гибель аксонов, апоптоз олиго-дендроцитов, нейронов, а также нарастающая атрофия головного и спинного мозга .

Для развития аутоиммунного повреждения необходимо попадание инфекционного агента в организм человека с генетической предрасположенностью. При этом происходит активация ау-тоагрессивных Т-лимфоцитов в периферической крови. При изменении иммунного статуса организм теряет способность «отличать» собственные антигены от чужеродных, а иммунная система начинает «атаковать» антигены собственных тканей. В случае РС такой мишенью становится миелин ЦНС. Активированные аутоагрессивные Т-лимфоциты с помощью молекул адгезии прикрепляются к эндотелию сосудов гематоэнцефалического барьера, разрушают его и проникают в ЦНС. Там они реактивируются аутоантигенами миелина, секретируя провоспалительные цитокины. Значительную роль в развитие аутоиммунного процесса при РС отводят провоспалительным цитокинам, продуцируемыми Т-1 лимфоцитами, такими как, фактор некроза опухолей, интерферон-гамма, интерлейкин - 2. Цитокины, продуцируемые Т-2 лифоцитами, обладают регуляторными свойствами, подавляют воспаление. К ним относятся интерлейкины - 4,5,10. В ряде исследований была отмечена связь между повышенным уровнем экспрессии провоспали-тельных цитокинов и активностью заболевания. Во время ремиссии, напротив, повышается уровень экспрессии некоторых противовоспалительных ци-токинов. Нарастание уровня маркеров воспаления в период клинической ремиссии может служить критерием приближающегося обострения. Своевременное выявление высоких титров провоспали-тельных цитокинов позволяет назначить профилактическую терапию .

В патогенезе РС участвуют процессы не только клеточного, но и гуморального иммунитета, опосредованного В-лимфоцитами, вырабатывающими антитела к белкам и липидам миелиновой оболочки с активацией системы комплемента. Активация комплемента запускает каскад реакций, приводящих к разрушению миелина .

По течению РС выделяют следующие варианты: ремиттирующий, вторично-прогрессирующий, первично-прогрессирующий и первично-прогрессирующий с обострениями. Ремитирующий РС наблюдается в 85% случаев, при котором периоды обострений завершаются полной или частичной ремиссией. У 50% больных с ремиттирующим РС через несколько лет после клинического дебюта наблюдается постепенное прогрессирование неврологических расстройств с переходом во вторично прогрессирующий РС. Первично-прогрессирующий РС встречается в 10-15% случаев. При этом неуклонное нарастание неврологического дефи-

цита наблюдается с начала заболевания, ремиссии при данной форме не отмечаются. Первично-прогрессирующий РС с обострениями встречается редко, в 3-5% и характеризуется прогрессирующим углублением неврологического дефицита, на фоне которого наступают обострения .

Отдельно выделяют клинически изолированный синдром, представляющий собой первый эпизод развития неврологической симптоматики. Пациенты с клинически изолированным синдромом имеют высокий риск перехода в клинически достоверный РС в ближайшие сроки. Исследования естественного течения заболевания показали, что в последующие 1-3 года у 50-60% пациентов с клинически изолированным синдромом возникает вторая атака и развивается клинически достоверный РС .

РС характеризуется различными клиническими проявлениями. В мире общепринятой считается оценка клинического статуса больных с помощью шкалы повреждения функциональных систем (FSS) и расширенной шкалы инвалидизации по J.Kurtzke (EDSS). Шкала FSS подразумевает оценку в баллах от 0 до 6 степени выраженности симптомов поражения различных проводящих систем мозга, а шкала EDSS оценивает общую степень инвалидизации в баллах от 0 до 10 .

Наиболее характерными для РС клиническими проявлениями являются двигательные нарушения в виде центральных параличей, мозжечковой симптоматики, нарушения тазовых функций по центральному типу, зрительные расстройства. Спастический парез, развивающийся вследствие деми-елинизации кортико-спинальных путей отмечается у 90% больных и приводит к тяжелой степени ин-валидизации. Двигательные расстройства могут развиваться по типу пара-, три и тетрапареза с преимущественным поражением нижних конечностей .

Поражение мозжечка встречается в % случаев. Атаксия представляет собой частый симптом, а походка пациента с РС обозначается как спастико-атактическая. Мозжечковая симптоматика проявляется нарушением походки, дисметрией, дисдиадох-окинезом, интенционным тремором конечностей. Интенционное дрожание вокальной и речевой мускулатуры делает речь больного прерывистой «скандированной». Интенционный тремор в сочетании с нистагмом и скандированной речью входит в состав известной триады Шарко, а пентада Мар-бурга дополнительно включает побледнение височных половин дисков зрительных нервов, выпадение брюшных рефлексов .

Зрительные нарушения при РС могут быть самыми разнообразными. Чаще всего имеет место ретробульбарный неврит (сопровождает дебют заболевания в одной трети случаев). Снижение зрения при ретробульбарном неврите связано с деми-елинизацией волокон зрительного нерва. При этом изменений на глазном дне не выявляется. Через несколько недель от начала заболевания острота

НЕЙРОХИРУРГИЯ И НЕВРОЛОГИЯ КАЗАХСТАНА

зрения может полностью восстанавливаться (в 77% случаев). В этот период может выявляться феномен «клинического расщепления» в оптической сфере, т.е. на глазном дне формируется побледнение височной половины или всего диска зрительного нерва, а зрительные функции сохранены .

Глазодвигательные нарушения наблюдаются в 17- 46% случаев. Преходящее двоение развивается на ранних стадиях заболевания у каждого 10 пациента, при дальнейшем течение болезни - у каждого 3-го. Классическими глазодвигательными нарушениями при РС являются нистагм и межъядерная офтальмоплегия. Нистагм, являясь проявлением ин-тенционного дрожания глазодвигательных мышц, ухудшает зрение за счет затруднения фиксации. Межъядерная офтальмоплегия связана с поражением медиального продольного пучка в стволе головного мозга .

Расстройства чувствительности наблюдаются уже на ранних стадиях заболевания примерно у половины больных. Спонтанные парестезии являются одним из наиболее ранних симптомов РС, часто возникающие в кончиках пальцев, распространяясь затем проксимально. Особенно часто нарушается глубокая чувствительность (задние столбы спинного мозга поражаются в 85-95% случаев на разных этапах болезни). В результате демиелинизации проводников глубокой чувствительности возникает симптом Лермитта - ощущение прохождения электрического тока по позвоночнику при наклоне головы .

Нарушение тазовых функций по центральному типу в виде задержки мочи, запоров также характерны для РС и развиваются у 75 % больных. Нейропсихологические расстройства проявляются эйфорией со снижением критики, расстройством внимания и памяти, депрессией. Синдром постоянной усталости встречается в 75-92% случаев. По данным ряда авторов, когнитивные нарушения прослеживались у больных РС более чем в 65% .

В клинической картине РС выделяют синдром клинической диссоциации, описанный Д.А. Марковым и А.Л. Леонович. Это несоответствие между объективными симптомами поражения проводящих путей и субъективными ощущениями больного. Например, снижение мышечной силы в ногах у больного до 2 - 3 баллов сочетается с тем, что больной свободно, без посторонней помощи может пройти более 2 км. У больного при повышенных сухожильных рефлексах и наличии патологических рефлексов определяется мышечная гипотония, которая обусловлена одновременным поражением мозжечка .

Для постановки диагноза РС необходимы тщательный сбор и анализ анамнеза заболевания. Выяснение времени первой атаки и первых признаков РС, тщательный неврологический осмотр для выявления симптомов поражения центральной нервной системы являются основным этапом постановки диагноза. Параклинические данные лишь

дополнительно подтверждают диагноз. Характерными изменениями в цереброспинальной жидкости являются выявление олигоклональных антител к белкам миелина и увеличение концентрации иммуноглобулина G. Для диагностики РС использую-ют нейровизуализационные методы исследования - МРТ головного и спинного мозга в режиме Т2. При этом очаги демиелинизации определяются как гиперинтенсивные. При достоверном РС подобные очаги обнаруживаются в 95% случаев, которые в основном располагаются перивентрикулярно, в мозолистом теле, в стволе мозга, мозжечке, спинном мозге, преимущественно в шейном отделе .

Лечение РС остается одной из наиболее серьезных проблем практической неврологии. Стратегическая цель лечения РС - замедление развития инвалидизации. Основными задачами терапии являются лечение и профилактика обострений, ослабление прогрессирования заболевания. Средством выбора для купирования обострений РС являются глюкокортикостероиды. Наиболее предпочтительно использование метилпреднизолона, так как его эффективность и безопасность доказана в многочисленных исследованиях. Метилпредни-золон воздействует на иммунную систему различными способами: замедляет активацию и пролиферацию Т-лимфоцитов, уменьшает образование антител, снижает проницаемость ГЭБ. Для купирования обострения проводят пульс-терапию - 1000 мг метилпреднизолона в течение 5 дней. У пациентов с тяжелыми рецидивами РС, не поддающимися воздействию кортикостероидной терапии, значительное улучшение состояния может вызвать проведение плазмафереза. Его можно также комбинировать с гормональной или другой иммуно-супрессорной терапией .

Основные терапевтические средства, применяемые в настоящее время для лечения РС вне обострения, представлены иммуномодуляторами (препараты интерфероны-бета, глатирамера ацетат) и иммуносупрессорами (митоксантрон и ната-лизумаб). До последнего времени интерфероны-бета и глатирамера ацетат остаются препаратами первого выбора. Их терапевтический эффект на активность РС при ремитирующем РС и вторично-прогрессирующем РС с обострениями был показан в нескольких мультицентровых рандомизированных клинических исследованиях с использованием двойного слепого метода под контролем мониторинга головного мозга с помощью магнитно-резонансной томографии. Эти препараты снижают частоту, тяжесть обострений, задерживают прогрессирование нетрудоспособности и возникновение новых очагов по данным МРТ головного мозга .

Первым интерфероном-бета, внедренным в клиническую практику, был бетаферон. Эффективность бетаферона показана в пилотных исследованиях: он снижает частоту обострений при ремитирующем РС на 34%, число госпитализаций на 43%,

OБЗOP ЛИTЕPАTУPЫ | 27

приводит к уменьшению образования новых активных очагов в головном и спинном мозге, замедляет прогрессирование заболевания. Препараты «Ребиф» и «Авонекс» представляют собой интер-фероны бета-1а. Ребиф можно применять в 2 дозировках - 22 мкг и 44 мкг. В сравнительном анализе применения 2-х дозировок проведенном в исследовании PRISMS (Prevention of Relapses and disability by Interferon beta-la Subcutaneously in Multilpe Sclerosis - интерферон бета-la, вводимый подкожно для профилактики обострений и прогрессирова-ния PC) было показано, что использование большей дозы приводит к замедлению образования новых очагов демиелинизациии и, соответственно, меньшему прогрессированию заболевания на 33% по сравнению с плацебо. Однако, в исследовании ETOMS (Early Treatment Of Multiple Sclerosis - раннее лечение рассеянного склероза) в дебюте заболевания рекомендуется меньшая дозировка - 22 мкг. И именно эта доза разрешена для применения у детей с 14 лет. Результаты исследований по авонек-су (CHAMPS - Controlled High- risk subjects Avonex Multiple sclerosis Prevention Study - исследование эффективности авонекса по предупреждению PC у лиц с высоким риском его развития) показали, что его применение после клинически изолированного синдрома удлиняет период до развития достоверного РС на 43%. Преимуществом авонекса является, то, что он обладает эффектом накопления и применяется 1 раз в неделю. При такой кратности применения авонекс сохраняет свою эффективность в отношении снижения частоты обострений на 32%, снижает риск развития когнитивных нарушений на 47% и не вызывает нежелательных явлений .

Глатирамера ацетат действует на самое начальное звено патогенеза РС, образуя с главным комплексом гистиосовместимости II класса прочную связь, вытесняя из тримолекулярного комплекса другие аутоантигены и являясь как бы ложной мишенью для активированных аутоагрессивных Т-лимфоцитов. Взаимодействие глатирамера ацетата с Т-лимфоцитами ведет к пролиферации копаксон-специфичных Т-лимфоцитов, способных проникать через ГЭБ. В исследованиях с участием больных РС при постоянном введении препарата показан сдвиг Т-клеточного ответа в сторону синтеза противовоспалительных цитокинов - интерлейкины - 4, 10, фактор некроза опухоли - бета и др., обеспечивающих протективный эффект. Исследование, проведенное в США, показало, что препарат не только способствует урежению обострений, но и замедляет нарастание инвалидизации .

В настоящее время наряду с препаратами первого поколения появились новые препараты второго поколения. Для лечения ремитирующего РС в качестве препарата второго ряда был разрешен «Финголимод», являющийся первым препаратом для перорального введения. Финголимод является синтетическим модулятором сфингозин-1-фос-фатных рецепторов на поверхности лимфоцитов. Он снижает выход активированных Т-лимфоцитов

из лимфоузлов и их проникновение в ЦНС, уменьшая тем самым выраженность воспаления, степень повреждения нервной ткани. Эффективность и безопасность препарата доказана в плацебо-кон-тролируемом исследовании финголимода III фазы (FREEDOMS), где отмечалось значимое снижение частоты обострений по сравнению с плацебо на 60% (в дозе 1,25 мг), переносимость была также близка к показателю плацебо .

Так же к препаратам второго поколения можно отнести синтетический противоопухолевой препарат «Митоксантрон». Это цитотоксический препарат, который прерывает синтез ДНК, тем самым прекращает пролиферацию лейкоцитов. В основном данный препарат применяется при лечении вторично-прогрессирующего РС, прогрессирующего РС с обострениями и «агрессивного» РС, устойчивого к терапии препаратами первого поколения .

В лечении РС, особенно при агрессивном течении, эффективным является применение ната-лизумаба, относящегося к группе рекомбинантных моноклональных антител к молекулам адгезии, блокирующих проникновение лимфоцитов через гема-то-энцефалический барьер в центральную нервную систему. Натализумаб показан пациентам с активным течением заболевания, несмотря на лечение интерфероном, и пациентам с быстропрогресси-рующим тяжелым РС. Несмотря на доказанную эффективность натализумаба в крупных клинических исследованиях, его применение связано с риском возникновения тяжелых опортунистических инфекций и развитием прогрессирующей мультифокаль-ной лейкодистрофии .

В течение последних лет использование внутривенного введения иммуноглобулинов продемонстрировало свою эффективность в лечении РС. Внутривенные иммуноглобулины - лекарственные средства, которые состоят из антител, отфильтрованных из донорской крови нескольких тысяч человек. К основным механизмам их действия относят: воздействие на аутоантитела, подавление реакции связывания компелемента, активация Fc рецепторов и блокада макрофагов, подавление синтеза воспалительных цитокинов и молекул адгезии, активация функции Т-клеток. Был проведен ряд крупных рандомизированных исследований, показавших значительный эффект внуртивенного иммуноглобулина на уменьшение активности заболевания: в 1998 г. Fazekas et al (148 пациентов с ремитирующим РС); J. Haas, O.Homes в 2007 г. (173 беременных с ремитирующим РС); D. Pohlau et al. в 2007 г. (231 пациент с прогрессирующим РС). На основании Европейских рекомендаций в настоящее время внутривенные иммуноглобулины рассматриваются в качестве терапии второй линии при ремитирующем РС с обострениями. Показаниями к назначению этого вида лечения являются непереносимость препаратов первой линии (уровень рекомендаций В) и беременность .

Среди новых подходов к лечению аутоиммунных заболеваний нервной системы особый инте-

НЕЙРОХИРУРГИЯ И НЕВРОЛОГИЯ КАЗАХСТАНА

рес представляет трансплантация кроветворных стволовых клеток с применением высокодозной иммуносупрессивной терапии. Трансплантация стволовых клеток была впервые использована для лечения РС в 1995 г. С этого же года данный метод использовали в ряде центров Европы, России, Израиля, Китая, США, Канады, Австралии и Латинской Америки. К настоящему времени произведено более 700 подобных процедур больным с различными формами РС. Безопасность и эффективность метода изучены в международных многоцентровых исследованиях. Пересадка стволовых клеток состоит из нескольких этапов: 1) забор гемопоэтических стволовых клеток костного мозга пациента; 2) проведение массивной иммуносупрессивной терапии для подавления аутоагрессивных Т-лимфоцитов; 3) введение кроветворных стволовых клеток. Результаты международных клинических исследований показывают, что пересадка стволовых клеток в сочетании с иммуносупрессией позволяют полностью остановить прогрессирование заболевания у большинства больных РС. Из 183 больных РС, внесенных в регистр Европейской группы трансплантации костного мозга с 1995 по 2004 гг., у 63% после трансплантации отмечалось стойкое улучшение и стабилизация в течение заболевания. У большинства пациентов отмечалось уменьшение степени инвалидизации по шкале EDSS на 1 - 4 балла и значительное снижение частоты обострений. При этом

выживаемость без прогрессирования составила 6080% .

В Казахстане первые экспериментальные исследования при лечении РС посвящены применению фетальных гепатоцитов. При оценке отдаленных результатов фетальной нейротрансплантации у больных РС в течение 36 месяцев у 93,3% отмечалось наличие положительного клинического эффекта в виде регрессирования степени инва-лидизации по шкале EDSS на 21,9%, а также положительная динамика на МРТ в виде уменьшения количества и размеров очагов демиелинизации с регрессом перифокального отека вокруг них, отмечалось достоверное снижение маркера повреждения нервной ткани в спинномозговой жидкости (разница между контрольной и основной группами составила 78,5%) .

Таким образом, на сегодняшний день РС остается социально-значимым заболеванием, приводящим к тяжелой инвалидизации больных. Существующие методы лечения позволяют с различной степенью эффективности уменьшить риск обострений, замедлить прогрессирование заболевания, отсрочить инвалидизацию. Вопросы лечения РС требуют дальнейшего детального изучения. Необходимо проводить крупномасштабные рандомизированные исследования разрабатываемых препаратов, проверять и подтверждать результаты экспериментальных клинических исследований.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Шмидт Т. Е., Яхно Н. Н. Рассеянный склероз: руководство для врачей. - 3-е изд. - М.: МЕДпресс-информ, 2012.

2. Коновалов О.Е., Тарбаева Е.А.Изучение качества жизни пациентов с рассеянным склерозом при помощи опросников MSIS-29 и MOS SF-36 // The journal of scientific articles «Health & education millennium», 2013, tom 15, № .

3. Neutralising Antibodies to Interferon Beta in Multiple Sclerosis, Dr Rachel Ann Farrell / A thesis submitted in April 2010 to University College London for the degree of Doctor of Philosophy (PhD), Department of Neuroinflammation Institute of Neurology University College London, Queen Square, London, UK.

4. Кичерова О. А., Рейхарт Л. И., Быченко С. М. Рассеянный склероз - Тюмень: Сити-пресс, 2007.

5. Карнаух В.Н. Анализ инвалидизации при рассеянном склерозе // Сибирский медицинский журнал, 2011. - №1. - С. 115-117.

6. Шмидт Т.Е. По материалам 26-й конференции ECTRIMS (Европейского комитета по лечению и изучению рассеянного склероза) // Неврологический журнал. - 2011. - № 6. - С. 50-58.

7. Шмидт Т.Е. По материалам 22-го конгресса ENS - Европейских неврологических обществ) // Неврологический журнал. - 2012. - № 4. - С. 56-61.

8. Шмидт Т.Е.Рассеянный склероз в материалах 23-го конгресса европейских неврологических

обществ, Испания, Барселона, 8-11 июня 2013 г. // Неврологический журнал. - 2013. - № 4. - С. 48-55.

9. Хабиров Ф.А., Бабичева Н.Н., Хайбуллин Т.И. Клинико-эпидемиологические характеристики рассеянного склероза в Республике Татарстан // Неврологический вестник. - 2010. - Т.43, вып.1. - С. 9-13.

10. Новая эра в изучении рассеянного склероза: взгляды на терапевтические подходы / пер. с англ.: СвитГрупп-Пресс, 2012. - 94 с.

11. Царева Е.Ю. Фармакогеномные исследования эффективности лечения рассеянного склероза иммуномодулирующими препаратами: дисс. - М., 2012. - 147с. - Библиогр.: с.117-147.-04201351182

12. Шмидт Т.Е. Новые данные по эпидмиоло-гии, патогенезу и клинике рассеянного склероза (по материалам 28-го конгресса ECTRIMS-Европейского комитета по исследованию и лечению рассеянного склероза, Лион, 2012) // Неврологический журнал.

2013. - № 1. - С. 39-44.

13. Шмидт Т.Е. Воспаление и дегенерация при рассеянном склерозе // Неврологический журнал. -2006. - № 3. - С. 46-52.

14. Arnold D. Evidence for neuroprotection and remyelination using imaging techniques // Neurology.

2007. - Vol. 68 (Suppl. 3). - P. S83 40.

15. Баркова Э.Н., Шмурыгина Е.А., Курлович Н.А. Иммунологические сдвиги при рассеянном склерозе в стадии ремиссии // Сборник научных

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

тезисов и статей «Здоровье и образование в XXI веке». - 2010. - №2. - 160 с.

16. Dhib-Jalbut S. Pathogenesis of myelin/ oligodendrocyte damage in multiple sclerosis I/ Neurology. - 2007. - Vol. 68 (Suppl. 3). - P. SI3 21.

17. Шмидт Т.Е. Нейродегенерация при рассеянном склерозе и нейропротективное действие глати-рамера ацетата (обзор литературы) // Журнал неврологии и психиатрии. - 2012. - № 9. - С. 123-128.

18. Pittock SJ, Rodriguez M. Benign multiple sclerosis: a distinct clinical intity with therapeutic implications. Curr Top Microbiollmmunol 2008; 318: 1-17.

19. Вельская Г.Н., Лукашевич И.Г., Кутепова Н.В. Использование шкалы оценки тяжести состояния больных рассеянным склерозом по Kurtzke в клинической практике: учебно-методическое пособие.

Челябинск. - 2008.

20. Хенрих Маттле Марко М. Неврология: учебник: пер. с нем. - 2-изд. - М.: МЕДпресс-ин-форм, 2009.

21. Голубев В.Л., Вейн А.М. Неврологические синдромы: Руководство для врачей. - 2-е изд. - М. МЕДпресс-информ, 2007. - С. 293-324, 375-384.

22. Пантелеева Е.А., Вархатова В.П., Завалишин И.А. Спастический парез при рассеянном склерозе: клинические, нейрофизиологические и биохимические аспекты // Неврологический журнал. - 2009.

- № 5. - С. 18 - 21.

23. Rocca M., Gatti R., Agosta F. et al. Influence of task complexity during coordinated hand and foot movements in MS patients with and without fatigue // J. Neurol. - 2009. Vol. 256.P. 470 482.

24. TelfezN..Rio./., Tintore M. et al. Fatigue in multiple sclerosis persist over time // J. Neurol. 2006. Vol. 253. P. 1466 1470.

25. Макаров А. Ю., Помников В. Г., Сенькина А. Г.. Доброкачественный рассеянный склероз, оценка трудоспособности больных // Практическая медицина. - 2013. - №1-1 (68). - С. 114-116.

26. Handbook of multiple sclerosis / Ed. S. Cook.

NY? 2006. - 512p.

27. Haensch C., Jorg J. Autonomic disfunction in multiple sclerosis // J. Neurol. - 2006. - Vol. 253 (Suppl. 7). - P. 1/3-1/9.

28. Merkelbach S., HaenschC., HemmerB. etal. Multiple sclerosis and the autonomic nervous system // J. Neurol. - 2006. - Vol. 253 (Suppl. 1). - P. 1/21-1/25.

29. Шварц П.Г. Влияние нарушений акта мочеиспускания на качество жизни больных рассеянным склерозом и больных, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения // Неврологический журнал. - 2006. - № 2. - С. 12-15.

30. Елагина И.А., Шмидт Т.Е. Утомляемость при рассеянном склерозе // Неврологический журнал. -2008. - № 1. - С. 37 - 45.

31. Касаткин Д.С., Спирин Н.Н. Возможные механизмы формирования синдрома усталости в клинике рассеянного склероза // Неврологический журнал. - 2006. - Вып. 3. - С. 87 - 91.

32. Шаров Д.А. Интегральная оценка качества жизни больных рассеяннным склерозом // Нейро-иммунология. - 2009. - Т. 7. - № 1. - С. 105-106.

33. Марков Д.А., Леонович А.Л. Рассеянный склероз - М.: Медицина, 1976.

34. Одинак М.М., Мосевицкий М.И., Висага Г.Н. [и др] Диагностические алгоритмы при рассеянном склерозе // Нейроиммунология. - 2009. - Т. 7. - С. 78-79.

35. Simon J.H. Standardized MR Imaging Protocol for Multiple Sclerosis: Consortium of MS Centres Consensus Guide-lines / J.H. Simon, D. Li, A. Traboulsee et al. // AJNR Am J Neuroradiol. - 2006. V. 27. - P. 455-461.

36. Lovblad КО, Anzalone N, Dorfler A, et al. MR imaging in multiple sclerosis: review and recommendations for current practice. AJNR Am J Neuroradiol 2010; 31: 983-9.

37. Шмидт Т.Е. На пути к индивидуализированному подходу к лечению пациентов с рассеянным склерозом // Неврологический журнал. - 2011. - № 16(2). - С. 4 - 10.

38. Евтушенко С.К., Деревянко И.Н. Современные подходы к лечению рассеянного склероза: достижения, разочарования, надежды // Международный неврологический журнал. - 2006. - №2(6).

39. Гусев Е.И., Бойко А.Н. Рассеянный склероз: достижения десятилетия // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова (спец. выпуск «Рассеянный склероз»). - 2007. - В. 4. - С. 4-14.

40. Бойко А.Н. [и др.] Патогенетическое лечение рассеянного склероза: настоящее и будущее // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова (спец. выпуск «Рассеянный склероз» 2). - 2009. - Т.109. - С. 90 -100.

41. Шмидт Т.Е. Патогенетическое лечение рассеянного склероза // Медицинский совет. - 2010. -№ 9-10. - С. 74-79.

42. Blanchete F., Neuhaus O. Glatiramer Acetate. Avidence for a dual mechanism of action // J. Neurol. 2008. V. 255(Suppl. 1). P. 26-36.

43. Kappos L, Polman CH, Freedman MS, et al. Treatment with interferon beta-1 b delays conversioi to clinically definite and McDonald MS in patients with clinically isolated syndromes. Neurolog 2006; 67: 1242-9.

44. Tomassini V.. PaolUlo A. et al. Predictors of long-term clinical response to interferon beta therapy in relapsing-remitting MS // J. Neurol. - 2006. - Vol. 253. - P. 287-293.

45. Arnold D., Narayanan S., Antel S. Treatment with glatiramer acetate protects axons in patient with clinically isolated syndromes: evidence from the PreClSe trial // Multiple Sclerosis. - 2008. - Vol. 14.-P. S10, 17.

46. Anion R. Does glatiramer acetate induce neurogenesis in experimental autoimmune encephalomyelitis? HI. Neurol. - 2007. - Vol. 254 (Suppl. 1). - P. 41-46.

47. Chun J, Hartung HP. Mechanism of action of oral fingolimod (FTY720) in multiple sclerosis. Clin Neuropharmacol 2010; 33: 91-101.

48. Kappos L, Radue EW, O"Connor P, et al. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010; 362: 387A01.

49. Cohen JA, Barkhof F, Comi G, et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010; 362: 402-15.

НЕЙРОХИРУРГИЯ И НЕВРОЛОГИЯ КАЗАХСТАНА

50. Marriott JJ, Miyasaki JM, Gronseth G, et al. Evidence Report: The efficacy and safety of mitoxan-trone (Novantrone) in the treatment of multiple sclerosis: Report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2010; 74:1463-70.

51. Ильвес А.Г., Прахова Л.Н., Заволоков И.Г. Эффективность и безопасность применения миток-сантрона при рассеянном склерозе. Краткий обзор литературы и описание клинического случая вторичной лейкемии // Неврологический журнал. -2013. - № 2. - С. 37 - 41.

52. Chan A.. Stuve O., von Ahsen N. lmmunosupression in clinical practice // J. Neurol. 2008. Vol. 255 (Suppl. 6). - P. 22 27.

53. Сидоренко Т.В., Кольяк Е.В., Бойко А.Н. На-тализумаб: новый препарат для лечения рассеянного склероза // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова (спец. выпуск «Рассеянный склероз» 2). - 2009. - Т. 109. - С. 122-129.

54. Engelhardt B, Kappos L. Natalizumab: targeting alpha4-integrins in multiple sclerosis. Neurode- gener Dis 2008; 5: 16-22.

55. Hutchinson M., Kappos L., Calahresi P. et al. The efficacy of natalizumab in patients with relapsing multiple sclerosis: subgroup analyses of AFFIRM and SENTINEL // J. Neurol. -2009. Vol. 256. - P. 405415.

56. Супонева Н.А., Пирамидов М.А. Внутривенная иммунотерапия в неврологии: монография. -2-е изд. - М.: Горячая линия - Телеком, 2014.

57. Шеченко Ю. Л. [и др.] Аутологичная трансплантация кроветворных стволовых клеток у больных с прогрессирующими формами рассеянного склероза // Неврологический журнал. - 2010. - № 2. - С. 9-15.

58. Бойко, А. Н. Приверженность основной терапии у больных рассеянным склерозом, страдающих депрессией / А. Н. Бойко [и др.] / Неврологический журнал. - 2011. - № 5. - С.41-45.

59. Barreeia A.. Souza D., Santos М. el al. Autologous stem cell transplantation in multiple sclerosis/7 Multiple Sclerosis. 2008.- Vol. 14. 1". SI 5, 35.

60. Шевченко Ю.А., Новик А.А., Кузнецов А.Н. Аутологичная трансплантация кроветворных стволовых клеток при рассеянном склерозе: результаты исследования кооперативной группы клеточной терапии // Неврологический журнал. - 2008. - №2. - С. 11- 18.

61. Fassas A. Evidence of effectiveness risk in bone marrow transplantation // Multiple Sclerosis. 2008. - Vol. 14. - P. S23, 63.

62. Нурманова Ш.А. Оценка отдаленных результатов фетальной нейротрансплантации у больных рассеянным склерозом: афтореферат. -Астана, 2010.-25 с.

63. Нурманова Ш.А. Динамика результатов клинических исследований и нейроспецифичес-ких маркеров в отдаленном периоде трансплантации фетальных нейроцитов у больных рассеянным склерозом // Материалы международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы неврологии и нейрохирургии». - Туркестан, 2010. -С. 435-440.

ТУЙ1НДЕМЕ

А.А. Хамидулла

Марат Оспанов атындаш Батыс К,азак,стан Мемлекеттк медицина университету Актвбе к., К,азакстан

ШАШЫРАНДЫ СКЛЕРОЗДЫЦ ДИАГНОСТИКАСЫ МЕН ЕМ1НЩ

ЗАМАНАУИ АСПЕКТ1ЛЕР1

Осы макалада к,азiргi уакытта шашыранды склероздыц этиологиясы, патогенезу клиника-сы жэне емдеу мэселеане катысты эдеби шолу мэлiметтерi ¥сынылFан. Шашыранды склероз аFымынын клиникалык, ерекшелiктерi жэне имму-

ноглобулиндердi таFайындау жеынде сурактары тере^рек карастырылFан.

Непзп сездер: Шашыранды склероз, демие-линизация, интерферондар, орталык, нерв жYЙесi, аутоиммунды процесс.

А.А. Khamidulla

West Kazakhstan Marat Ospanov State Medical University, Aktobe, Kazakhstan

MODERN ASPECTS OF DIAGNOSIS AND TREATMENT OF MULTIPLE SCLEROSIS

The review of the literary data devoted to etiology, pathogenesis, clinical signs and treatment of multiple sclerosis at the present stage are presented in this article. Current clinical features of the of multiple

sclerosis, the approaches to the appointment of immunoglobulins are detailed considered.

Key words: Multiple sclerosis, demiyelinization, interferons, central nervous system, autoimmune process.

«Т.Е.Шмидт, Н.Н.Яхно РАССЕЯННЫЙ СКЛЕРОЗ РУКОВОДСТВО ДЛЯ ВРАЧЕЙ 5-е издание Москва «МЕДпресс-информ» УДК 616.832-004.2 ББК 56.12 Ш73 Все права защищены. Никакая часть данной книги не может быть...»

Т.Е.Шмидт, Н.Н.Яхно

РАССЕЯННЫЙ

РУКОВОДСТВО ДЛЯ ВРАЧЕЙ

5-е издание

«МЕДпресс-информ»

УДК 616.832-004.2

Все права защищены. Никакая часть данной книги не может быть воспроизведена в любой форме и любыми средствами без письменного разрешения владельцев авторских прав.

Внимательно изучайте сопроводительные инструкции изготовителя по применению лекарственных средств.

Книга предназначена для медицинских работников.

Шмидт Т.Е.

Рассеянный склероз: руководство для врачей / Т.Е.Шмидт, Н.Н.Яхно. – Ш73 5-е изд. – М. : МЕДпресс-информ, 2016. – 272 с. : ил.

ISBN 978-5-00030-337-5 В книге авторы попытались осветить состояние проблемы рассеянного склероза на современном этапе. Практически во все разделы внесены дополнения и изменения, но наиболее существенно изменены главы, в которых рассматриваются вопросы патогенеза рассеянного склероза. Более подробно представлены эмоционально-аффективные и когнитивные нарушения. Существенно расширен раздел, посвященный клинике острого рассеянного энцефаломиелита. Рассмотрены разнообразные новые подходы к лечению, часть из которых уже внедряется в повседневную практику. В данное издание включена глава, посвященная рассеянному склерозу у детей и его дифференциальной диагностике.

Книга предназначена для практикующих врачей-неврологов.

УДК 616.832-004.2 ББК 56.12 © Шмидт Т.Е., Яхно Н.Н., 2010, 2016 ISBN 978-5-00030-337-5 © Оформление, оригинал-макет, иллюстрации.

Издательство «МЕДпресс-информ», 2010, 2016 ОГЛАВЛЕНИЕ Список сокращений

Предисловие к 4-му изданию

Введение

ЧАСТЬ I Глава 1. Эпидемиология, клинические формы, патоморфология, этиология и патогенез рассеянного склероза

1.1. Эпидемиология

1.2. Клинические формы

1.3. Патоморфология

1.4. Этиология

1.5. Патогенез

Глава 2. Клиническая картина рассеянного склероза

2.1. Ретробульбарный неврит

2.2. Глазодвигательные и зрачковые нарушения

2.3. Нарушения чувствительности и болевые синдромы................. 50

2.4. Двигательные нарушения

2.5. Нарушения глотания

2.6. Головокружение

2.7. Тазовые расстройства

2.8. Нарушения половой функции

2.9. Нервно-психические расстройства

2.10. Утомляемость

2.11. Пароксизмальные расстройства

2.12. Вегетативные нарушения

2.13. Нарушения сна, уровня сознания и бодрствования................. 80 Глава 3. Диагностика рассеянного склероза и методы исследования

3.1. Нейровизуализационные методы обследования

3.2. Вызванные потенциалы головного и спинного мозга............... 97

3.3. Лабораторная диагностика

3.4. Диагностические критерии

Глава 4. Клинические варианты и прогнозирование течения рассеянного склероза

Глава 5. Дифференциальный диагноз рассеянного склероза.

5.1. Острый рассеянный энцефаломиелит

5.2. Ретробульбарный неврит

5.3. Воспалительные и гранулематозные заболевания

5.4. Васкулиты

5.5. Наследственные и метаболические заболевания ЦНС............ 132

5.6. Подострая комбинированная дегенерация спинного мозга (фуникулярный миелоз) и другие дефицитарные состояния... 139

5.7. Опухоли ЦНС

5.8. Мальформация Арнольда–Киари

5.9. Вертеброгенная шейная миелопатия

5.10. Психогенные расстройства

Глава 6. Возрастные особенности клинической картины и течения рассеянного склероза

6.1. Поздний дебют рассеянного склероза

6.2. Рассеянный склероз у детей

ЧАСТЬ II Глава 7. Лечение обострений рассеянного склероза

7.1. Гормональная терапия

7.2. Плазмаферез

7.3. Иммуноглобулин G

Глава 8. Иммуномодулирующая терапия рассеянного склероза.

Препараты первого ряда

8.1. Интерфероны бета

8.2. Глатирамера ацетат (копаксон)

8.3. Сравнение эффективности интерферонов бета и глатирамера ацетата

8.4. Влияние антител на эффективность интерферонов бета и глатирамера ацетата и переход на другой препарат............... 183

8.5. Диметилфумарат (текфидера)

8.6. Терифлуномид (абаджио)

8.7. Кому, когда и как назначать и отменять иммуномодулирующую терапию?

Глава 9. Другие иммуномодулирующие препараты и пересадка стволовых клеток

9.1. Финголимод (гилениа)

9.2. Митоксантрон (новантрон, онкотрон)

9.3. Натализумаб (антегрен, тизабри)

9.4. Иммуноглобулин G

9.5. Пересадка стволовых клеток.

Глава 10. Лечение рассеянного склероза в стадии прогрессирования

Глава 11. Симптоматическая терапия рассеянного склероза.

11.1. Ретробульбарный неврит

11.2. Нистагм

11.4. Тремор

11.5. Спастичность

11.6. Тазовые расстройства

11.7. Нарушения половой функции

11.8. Нервно-психические расстройства

11.9. Утомляемость

11.10. Пароксизмальные расстройства

11.11. Реабилитация больных рассеянным склерозом

Глава 13. Возможные пути повышения эффективности лечения рассеянного склероза

13.1. Комбинированная терапия

13.2. Новые подходы к лечению рассеянного склероза.................. 246 Глава 14. Этические и деонтологические проблемы рассеянного склероза

Приложения. Наиболее употребляемые оценочные шкалы............. 260 Оценка функциональных систем по Куртцке

Расширенная шкала инвалидизации по Куртцке (шкала EDSS – Expanded Disability Status Scale)

Оценка неврологического статуса по шкале SCRIPPS

Оценка функции рук (Arm Index)

Шкала оценки утомляемости (FSS – Fatigue Severity Scale)........... 267 MSNQ (Multiple Sclerosis Neuropsychological Questionnaire – Нейропсихологический опросник для пациентов с рассеянным склерозом)

ВВЕДЕНИЕ Рассеянный склероз (РС) – достаточно широко распространенное дизиммунно-нейродегенеративное заболевание центральной нервной системы, которое поражает в основном лиц молодого возраста и почти с неизбежностью приводит на определенной стадии своего развития к инвалидизации.

Эта болезнь хроническая, в большинстве случаев прогрессирующая, непредсказуемая в течении и в настоящее время неизлечимая. В последние годы отмечается рост заболеваемости РС. Это обусловлено как усовершенствованием методов диагностики, так и абсолютным ростом числа заболевших.

Последнее связывают с растущей урбанизацией населения и воздействием различных неблагоприятных факторов внешней среды в промышленно развитых районах.

Расширяются и возрастные рамки данного заболевания:

типичным возрастом, в котором дебютирует РС, теперь считается возраст от 10 до 59 лет. Выключение в связи с инвалидизацией большого числа трудоспособных людей из активной жизни, большие расходы на диагностику, лечение, реабилитацию и социальную помощь делают проблему РС социально и экономически значимой.

В период с 1981-го по 1992 г. в США, Великобритании и Австралии вынуждены были прекратить работу не менее 75–85% больных РС. Затраты, связанные с РС, в Великобритании ежегодно составляют 1,2 млрд фунтов стерлингов, из которых 150 млн приходится непосредственно на медицинскую помощь, а 300 млн – на социальную поддержку. В США средние затраты на 1 больного в год составляют 39 500 долларов. Эти данные приводятся без учета дорогостоящих средств иммуномодулирующей терапии. Подсчитано, что только на лечение бетафероном больных в Великобритании требуется около 400 млн фунтов стерлингов в год. «Стоимость» РС прямо пропорциональна степени инвалидизации пациентов.

Так, в европейских странах на легко инвалидизированного больного тратится 18 000 евро в год; при средней степени инвалидизации – 36 500 евро, а при тяжелой – 62 000 евро. При этом затраты на иммуномодулирующую терапию составляют только 21%, а остальные расходы связаны с ранним выходом на пенсию, сокращением рабочего времени, проведением курсов психологической адаптации после сообщения пациенту диагноза, сестринской помощью и другими непрямыми расходами. К сожалению, подобных данных для России и стран СНГ нам обнаружить не удалось.

История изучения РС насчитывает более 100 лет, и хотя в последние годы в понимании болезни и ее лечении достигнуто значительное продвижение вперед, остается много нерешенных вопросов. К настоящему времени изменилось представление о самой сущности РС как о заболевании, «поражающем миелиновые оболочки проводников головного и спинного мозга», при котором периоды обострений сменяются периодами полного 10 Введение или почти полного клинического благополучия. К настоящему времени известно, что уже на ранних этапах болезни имеется повреждение и самих аксонов (причем диффузное, а не только в очагах демиелинизации), в связи с чем в настоящее время РС рассматривается не только как аутоиммунное демиелинизирующее заболевание, но и как нейродегенеративное. При этом вопросы взаимоотношений воспаления и нейродегенерации во многом остаются неясными. Достоверно показано, что в фазе даже полной клинической ремиссии активность болезни сохраняется, что подтверждается появлением новых очагов демиелинизации (по данным магнитно-резонансной томографии), повреждением аксонов центральных проводящих систем и продолжающимися нарушениями в иммунной системе. Таким образом, РС не является в полном смысле слова «ремиттирующим» заболеванием.

До недавнего времени сроки установления правильного диагноза РС при развитии неврологической симптоматики не имели особого значения, так как врач не мог ни в какой степени повлиять на развитие заболевания.

Лечение пациентов заключалось лишь в купировании обострений и проведении симптоматической терапии. В последние годы ситуация радикально изменилась в связи с появлением средств так называемой превентивной, или иммуномодулирующей, терапии. Эти препараты, хотя и не способны излечить больного, в значительной степени меняют течение РС у многих пациентов, предупреждая развитие экзацербаций и замедляя развитие инвалидизации. Активность исследований, посвященных вопросам морфологии, этиологии и патогенеза РС, и, как следствие этого, разработка новых терапевтических подходов к его лечению дают основание полагать, что в не столь отдаленном будущем возможно нахождение способов вторичной клинической профилактики и патогенетического кардинального лечения РС.

3.1. Нейровизуализационные методы обследования 87 лее распространенный метод нейровизуализации при РС – проведение МРТ в режиме Т2.

Очаги демиелинизации, определяемые в Т2-режиме как гиперинтенсивные, обнаруживаются в 95% случаев достоверного РС. Если же МРТ выявляет наличие очагов у больных с «вероятным РС» (в случае клинически изолированного синдрома) то в 65% случаев они являются предикторами развития достоверного РС в течение 5 лет. Размер типичных для РС очагов обычно 3 мм и более. Эти очаги можно об- Рис. 4. МРТ мозжечка.

наружить перивентрикулярно, в мозоли- На МРТ в Т2-режиме видны стом теле (с характерным по форме распро- участки повышенного сигнала странением очагов из него в белое веще- в полушариях мозжечка.

ство – «пальцы Доусона»), в стволе мозга, мозжечке (рис. 4), спинном мозге (рис. 5) и в зрительных нервах. Выявление гиперинтенсивных очагов в нескольких зонах ЦНС в Т2-режиме отражает «рассеянность процесса в пространстве» (см. рис. 6, 7). Наиболее а б Рис. 5. МРТ спинного мозга.

На сагиттальных томограммах в режиме Т2 в веществе спинного мозга на шейном, грудном и верхнепоясничном уровнях выявляются множественные сливные участки повышенного сигнала (стрелки). Диаметр спинного мозга уменьшен (атрофия).

3.1. Нейровизуализационные методы обследования 89

–  –  –

7.1. Гормональная терапия При анализе обострений РС оценивают 3 параметра: их частоту, длительность, а также выраженность клинических симптомов и инструментальных характеристик. Наиболее широкое распространение для купирования обострений РС получил метилпреднизолон. Он оказывает разнообразное действие на иммунную систему: замедляет активацию и пролиферацию Т-лимфоцитов, участвует в их апоптозе как в периферической крови, так и паренхиме мозга, уменьшает образование антител, но наиболее важным его эффектом при РС является снижение проницаемости ГЭБ. Оно достигается воздействием на молекулы адгезии и снижением уровня матриксных металлопротеаз. Как известно, нарушение ГЭБ в связи с воспалительными изменениями в ЦНС – один из первых этапов при формировании новых очагов демиелинизации. Относительная стабилизация ГЭБ сохраняется в течение нескольких недель после лечения кортикостероидами.

В последние годы «золотым стандартом» лечения обострений РС стало применение метилпреднизолона. Метилпреднизолон – синтетический глюкокортикоид, структурно отличающийся от кортизола. Такое различие увеличивает глюкокортикоидный эффект, снижает минералокортикоидный и увеличивает продолжительность действия препарата. При проведении пульс-терапии большая часть метилпреднизолона остается в сыворотке в свободном состоянии. Только в таком несвязанном виде препарат может проникать через ГЭБ и в клетку, взаимодействуя со специфическими внутриклеточными глюкокортикоидными рецепторами. Большинство экзацербаций совпадает по времени с образованием новых активных очагов на МРТ в головном и спинном мозге, что свидетельствует о новой волне воспаления. Применение высоких доз кортикостероидов ускоряет их исчезновение. В настоящее время по стандартам лечения РС, принятым EFNS (European Federation of Neurological Societies – Европейской федерации неврологических обществ), методом купирования обострений РС является проведение кортикостероидной внутривенной пульс-терапии: 1–2 г метилпреднизолона в течение 3–7 дней вводят с 500 мл физиологического раствора хлорида натрия в течение 1–2 ч без последующего назначения перорального приема преднизолона. Однако так как действие кортикостероиГормональная терапия 159 дов непродолжительно, после прекращения гормональной терапии может наблюдаться новая вспышка активности болезни, сопровождающаяся и изменениями на МРТ. Это может быть связано со скоростью отмены гормонов, поэтому некоторые авторы по-прежнему рекомендуют последующий пероральный прием преднизолона с различными схемами его применения.

Например, 4 дня – по 200 мг, 4 дня – по 100 мг, 2 дня – по 50 мг и далее, снижая дозу каждый день на 10 мг или 2 дня – по 80 мг, 2 дня – по 60 мг, 2 дня – по 40 мг с последующим ежедневным снижением дозы на 5–10 мг.

Такое лечение обычно хорошо переносится. Преднизолон всегда назначают единовременно, для применения в первой половине дня . Предложена и иная схема внутривенного введения метилпреднизолона – в течение 3 дней вводят по 1000 мг метилпреднизолона, а затем следующие 20 дней постепенно уменьшают дозу препарата до 40 мг в последний день инфузий. Полагают, что такой режим введения метилпреднизолона дает лучший клинический эффект и увеличивает время до следующего обострения больше, чем стандартная схема лечения, описанная выше . В небольшом числе исследований показана равная эффективность при применении кортикостероидов внутривенно и перорально в одинаково высоких дозах.

При этом пероральное применение высоких доз кортикостероидов вызывает осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта не чаще, чем внутривенное их введение. Это говорит о том, что желудочно-кишечные осложнения обусловлены не непосредственным действием кортикостероидов на слизистую желудка, а скорее вторичными системными механизмами, что не зависит от способа введения. Так как пероральное применение проще и дешевле, оно может быть рекомендовано в тех случаях, когда внутривенное введение почему-либо затруднительно .

Если через 2 нед. после окончания внутривенного введения гормона нет желаемого улучшения, возможна повторная пульс-терапия в более высокой дозе: 5 введений по 2 г метилпреднизолона. При отсутствии эффекта следует проводить плазмаферез. В случае же, когда симптоматика продолжает нарастать на фоне проводимой пульс-терапии, плазмаферез следует начать сразу после окончания пульс-терапии .

Обострения РС у детей также купируются назначением кортикостероидной пульс-терапии – метилпреднизолона в дозе 20 мг/кг .

Определенных сроков начала проведения пульс-терапии после начала обострения не существует. Имеются данные, что наибольшей ее эффективности можно достичь, назначая кортикостероиды как можно раньше после начала обострения. Однако на практике это не всегда является возможным, но даже в случаях отсроченного применения гормонов эффективность их у подавляющего большинства пациентов несомненна .

Противопоказаниями для проведения кортикостероидной терапии являются значительное повышение артериального давления, сахарный диабет с высокими показателями уровня глюкозы в крови, туберкулез легких, наличие какого-либо другого инфекционного процесса, эрозивного гастрита или язвы желудка. В связи с этим всем пациентам перед назначением 160 Глава 7. Лечение обострений рассеянного склероза гормональной терапии необходимо проведение исследования уровня глюкозы крови, рентгенографии легких и гастроскопии.

Наиболее частыми побочными эффектами пульс-терапии являются инсомния и легкая эйфория, тревога, металлический привкус во рту во время инфузии, увеличение аппетита, тошнота, головные боли, миалгии, икота. Реже встречаются более серьезные осложнения гормональной терапии – развитие психоза, сердечных аритмий, гипергликемии.

Они требуют быстрой коррекции, и такое лечение нужно проводить в стационарных условиях. Для профилактики ульцерогенного действия кортикостероидов одновременно с ними в обязательном порядке следует назначить блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов – ранитидин, циметидин, пирензепин (гастроцепин). Для восполнения потери калия и кальция назначаются аспаркам (1 табл. 3 раза в день после еды), панангин (1 драже 3 раза в день после еды), рекомендуются к употреблению бананы. Кроме того, необходимо ограничить потребление жидкости и применять мочегонные калийсберегающие средства – спиронолактон (верошпирон). Иногда после отмены кортикостероидов отмечается ухудшение состояния, в этих случаях необходимо вновь назначить 20–40 мг преднизолона перорально в день и затем снижать его дозу более медленными темпами. Частое проведение пульс-терапии может осложняться остеопорозом, остеонекрозом, жировым перерождением печени, появлением признаков кушингоида.

Применение гормонов в виде пульс-терапии дает более быстрое восстановление, а в случае моносимптомного дебюта заболевания – увеличивает время до формирования достоверного РС (как это показано для ретробульбарного неврита). Длительное применение небольших доз стероидов не показано, так как весьма вероятно возникновение разнообразных побочных явлений (остеопороза, асептического некроза костей, артериальной гипертензии, гипергликемии, катаракты, психоза) при отсутствии эффективности такого метода лечения. Внутривенное введение гормонов позволяет применять более высокие их дозы и лучше переносится. Непродолжительное пероральное применение достаточно высоких доз преднизолона (1–1,5 мг/кг) дает неплохой кратковременный результат, но приводит к большей активности заболевания в последующие 2 года.

Предлагается и несколько иная схема применения гормонов для больных с высокой активностью болезни с обострениями или без них (появление 3 новых очагов на МРТ в течение 6 мес.): ежемесячное однократное внутривенное введение 500 мг метилпреднизолона с последующим пероральным приемом преднизолона в течение 3 дней – по 40, 20 и 10 мг соответственно.

Гормональная пульс-терапия не только купирует обострения РС, но и замедляет прогрессирование как РРС, так и ВПРС. Для лечения ВПРС возможно проведение ее каждые 2 месяца – по 500 мг в течение 3 дней. Проведение пульс-терапии при хроническом течении РС показано еще и потому, что такой режим введения гормонов уменьшает спастику.

Глава 14. ЭТИЧЕСКИЕ

И ДЕОНТОЛОГИЧЕСКИЕ

ПРОБЛЕМЫ РАССЕЯННОГО

Работу в таком направлении следует начинать уже со стадии первых встреч с больным. Врач часто видит свою роль лишь как специалиста в диагностике и лечении, что является только частью его работы. Еще до установления точного диагноза необходимо достижение полного взаимопонимания с пациентом. В настоящее время считается, что пациент должен быть информирован о возможности диагноза РС, если только нет особых причин скрывать это.

Во всех остальных случаях, вероятно, лучше сказать больному, что его диагноз пока остается неясным, в связи с чем он должен находиться под наблюдением невролога, получая, если это необходимо, симптоматическую терапию. Сообщать о возможности диагноза РС следует до начала дальнейших исследований для его подтверждения. Больной должен получить полную информацию о заболевании и существующих методах лечения, в том числе и обо всех иммуномодулирующих препаратах. Результаты опроса больных показывают, что 90% из них хотели бы, чтобы диагноз им сообщался немедленно. При этом 97% пациентов предпочитают, чтобы диагноз им был сообщен врачом, а 3% – родственниками. Однако примерно 30% пациентов диагноз сообщается только через 1–3 года, а 30% – еще позже . Такое откладывание сообщения диагноза в значительной степени снижает доверие к врачу. Однако следует помнить, что сообщение установленного диагноза пациенту означает для него начало новой жизни, в которой изменятся все ее аспекты – физический, психический, социальный. Врач обязан внимательно выслушать пациента и позволить ему задавать самые различные вопросы.

Как правило, в настоящее время больные достаточно хорошо осведомлены о своей болезни, и они больше уважают врача, который может открыто обсуждать с ними все вопросы, связанные с диагностикой и лечением.

Глава 14. Этические и деонтологические проблемы рассеянного склероза 255 Одна из наиболее сложных задач – своевременно поставить диагноз РС.

Установление верного диагноза может быть очень сложным, и на ранней стадии необходимо исключить другие, курабельные заболевания. Важно помнить, что в дебюте болезни ее проявления могут быть только субъективными и их легко отнести к разряду «невротических» или «ипохондрических». Такое отношение, естественно, ухудшает контакт пациента с врачом, что еще более затрудняет правильную диагностику.

Основной вопрос состоит не в том, говорить или не говорить пациенту о его диагнозе, а как сказать о нем. Многие больные, рассказывая о том, как они узнали о своем заболевании, отмечают, что им сообщили диагноз слишком поздно и без соответствующей информации о болезни. Нередко они вообще случайно узнают о своем диагнозе из разговора врачей или заглядывая в историю болезни. То, как врач сообщит диагноз и как выслушает больного, определяет последующую психологическую адаптацию пациента. Уже при подозрении на РС больные испытывают значительный эмоциональный стресс. Восприятие диагноза больными хорошо проиллюстрировано в статье, опубликованной в 1977 г.

Врачом-психиатром Александром Барнфилдом, который сам болен РС. Он описал собственный опыт, типичный для подавляющего большинства больных РС. Его эмоциональная реакция на долгий процесс установления точного диагноза была очень яркой, он ощущал потребность в ответах на многие вопросы. После установления диагноза он вначале испытал шок и страх, затем – гнев на несправедливость судьбы, и лишь позже наступило эмоциональное восстановление и «принятие» диагноза .

Отложить сообщение диагноза можно лишь в некоторых случаях: если больной моложе 20 лет; при его выраженной эмоциональной лабильности или снижении интеллекта; при отсутствии поддержки окружающих; если родственники хотят сообщить пациенту диагноз сами.

Больные предпочитают, чтобы диагноз им сообщался в отсутствие других пациентов, в присутствии супруга или других членов семьи. Сообщить диагноз нужно в максимально доброжелательной форме, обязательно с ободрением и надеждой на доброкачественное течение болезни и возможные новые перспективы в лечении. Диагноз лучше воспринимается больными, если врач называет его рассеянным склерозом, а не демиелинизирующим заболеванием или воспалением спинного мозга. Следует объяснить, что, хотя пока нет средства полного излечения РС, при естественном течении болезни организм сам справляется с большинством атак. Самое трудное время – первые 6–12 месяцев после установления диагноза, когда пациент «прислушивается» к разным «мелочам», не связанным с заболеванием, что важно разъяснить пациенту. И все-таки сообщение диагноза является значительным стрессом для больных. Они испытывают страх перед физическими, эмоциональными и социальными последствиями заболевания, и большинство из них нуждаются в назначении на определенный период анксиолитиков или антидепрессантов .

Иногда как сообщение диагноза, так и сокрытие его может привести к осложнениям как для пациента, так (юридически) и для врача. Описан Оценка неврологического статуса по шкале SCRIPPS 265

–  –  –

Балл больного по шкале SCRIPPS Балл по специальной категории вычитается из суммы всех баллов, все остальные баллы по системам складываются.

266 Приложения. Наиболее употребляемые оценочные шкалы

–  –  –

1 = минимальные симптомы в одной или обеих руках, не мешающие выполнению перечисленных функций;

2 = умеренно выраженные симптомы в одной или обеих руках, затрудняющие выполнение перечисленных функций (хотя оно и возможно);

3 = выраженные симптомы в одной или обеих руках, делающие невозможным выполнение по крайней мере одной из перечисленных функций;

4 = выраженные симптомы в обеих руках, делающие невозможным выполнение всех перечисленных функций, хотя минимальные направленные на их выполнение движения возможны;

5 = выраженные симптомы в обеих руках, даже минимальные направленные движения невозможны;

х = затруднения движений обусловлены не РС, а другими причинами.

MSNQ (Multiple Sclerosis Neuropsychological Questionnaire – Нейропсихологический опросник для пациентов с рассеянным склерозом) 1. Для пациента

Дата:

Пол: м/ж (обведите нужное кружком) Инструкции Ниже представлены вопросы, затрагивающие проблемы, с которыми вы, возможно, сталкиваетесь. Укажите, как часто подобные затруднения имеют место и в какой степени они выражены. Оценка осуществляется за период, включающий последние 3 месяца.

Поставьте галочку в соответствующей ячейке таблицы.

–  –  –

о чем читаете?

6. Испытываете ли вы затруднения, когда рассказываете о передачах, которые недавно смотрели по телевидению?

7. Необходимо ли вам неоднократно разъяснять суть заданий, которые предстоит выполнить?

8. Приходится ли вам напоминать о намеченных делах?

9. Забываете ли вы о поручениях, которые планировали выполнить?

10. Испытываете ли вы затруднения, когда отвечаете на вопросы?

11. Трудно ли вам одновременно выполнять 2 дела?

MSNQ (Multiple Sclerosis Neuropsychological Questionnaire…

12. Теряете ли вы смысл того, что кто-либо пытается донести до вас в словесной форме?Министерство образования и науки Пермского края Департамент образования г. Перми ФГБОУ ВПО «Пермский государственный национальный исследовательский университет» Оргкомитет краевых предметных олимпиад школьников Предметно-методическая комиссия Пермского регионального этапа Всероссийской олимпиады школьников по ге...»

«Память – кладовая знаний. Цели: пробудить у детей интерес к самопознанию, самовоспитанию; формировать положительную оценку способствовать самоорганизации, самодисциплине детей. Подготовительная работа с детьми Выбрать ученицу на роль Мнемозины, прочитать с ней е реплики.Оборудование: 1. Положить на с...»

«Самарин А.Н. Европейские дилеммы России / А.Н. Самарин // Конфликтология. – 2005. – №3. – С. 7-22. Самарин А.Н. член-корреспондент Всемирной Академии наук комплексной безопасности (ВАНКБ), доцент МГИМО-университета МИД России Европейские дилеммы России Целесообразность интеграции Р...»

Задания и ответы заключительного этапа 8-9 класс. Задание 1.Расположите растения в порядке возрастания диаметра цветка А. Вольфия бескорневая B. Раффлезия арнольдии C. Шиповник обыкновенный D. Сирень обыкно...»

«Цели и задачи типовой программы производственного контроля за соблюдением санитарных норм и правил, выполнением санитарно противоэпидемических и профилактических мероприятий в оздоровительных организациях для детей Цель: осуществление принципиального внутреннего контроля за соблюдением требований законодательства в области санитарно-эп...»

«И. М. Голдовский БАНКОВСКИЕ МИКРОПРОЦЕССОРНЫЕ КАРТЫ ПАБЛИШЕРЗ Москва УДК 336.717+004 ББК 65.262.32+32.973.26-018.2 Г60 Руководитель проекта, выпускающий редактор А.С. Воронин Руководитель проекта по маркетингу и рекламе М.Г. Ручкина Голдовский И.Банковские микропроцессорные карты / И. М...»

2017 www.сайт - «Бесплатная электронная библиотека - разные матриалы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам , мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.

РАССЕЯННЫЙ СКЛЕРОЗ
руководство для врачей

Переплет

Стандарт 10 экз.

Формат: 140×90/16 (140×210 мм)

Во 2-м издании книги авторы попытались осветить состояние проблемы рассеянного склероза на современном этапе. Практически во все разделы внесены дополнения и изменения, но наиболее существенно изменены главы, в которых рассматриваются вопросы патогенеза рассеянного склероза. Более подробно представлены эмоционально-аффективные и когнитивные нарушения. Существенно расширен раздел, посвященный клинике острого рассеянного энцефаломиелита. Рассмотрены разнообразные новые подходы к лечению, часть из которых уже внедряется в повседневную практику. В данное издание включена глава, посвященная рассеянному склерозу у детей и его дифференциальной диагностике.

Книга предназначена для практикующих врачей-неврологов.

НЕВРОЛОГИЯ НЕДОНОШЕННЫХ ДЕТЕЙ

Стандарт 14 экз.

Формат: 60×90/16 (140×210 мм)

Настоящее руководство отражает многолетние исследования авторов в области неврологии недоношенных детей, а также обобщает достижения различных неврологических и неонатологических школ в данной области. Рассмотрены вопросы эпидемиологии, этиологии, механизмов развития и характера поражений нервной системы у недоношенных детей с учетом специфических особенностей формирования этих повреждений на разных этапах онтогенеза нервной системы у преждевременно родившегося младенца. Значительное внимание уделено клинической манифестации поражений головного мозга недоношенных, современным методам их диагностики. Заметное место занимает описание закономерностей дальнейшего развития недоношенных детей в зависимости от характера и тяжести поражения мозга. Лечение представлено в соответствии с современными требованиями доказательной медицины.

Для неонатологов, неврологов, педиатров , врачей общей практики, студентов медицинских вузов.

СПИРАЛЬНАЯ И МНОГОСЛОЙНАЯ КОМПЬЮТЕРНАЯ ТОМОГРАФИЯ. Том I
Учебное пособие

Переплет

Стандарт 5 экз.

СПИРАЛЬНАЯ И МНОГОСЛОЙНАЯ КОМПЬЮТЕРНАЯ ТОМОГРАФИЯ. Том II
Учебное пособие

Перевод с английского, под редакцией,

Переплет

Стандарт 3 экз.

Формат: 70×100/16 (165×240 мм)

Быстрое развитие техники компьютерной томографии (КТ), в том числе внедрение спирального сканирования, требует от начинающих радиологов изучения ее методов, а от специалистов в этой области - освоения новых возможностей ее применения при различных заболеваниях. Эти задачи поможет решать получившее широкое признание настоящее руководство по спиральной и многослойной КТ, в котором содержатся подробные сведения по КТ-анатомии, необходимые для правильной диагностической оценки изображений, освещены новые или улучшенные приложения КТ, такие как кардиальная КТ и КТ-ангиография.

Для радиологов, занимающихся вопросами КТ-диагностики, а также для врачей-ординаторов, интернов и студентов медицинских вузов, интересующихся проблемами современной КТ.
.jpg" width="160" height="241 src=">

МЫШЕЧНОЕ НАПРЯЖЕНИЕ
От диагностики к лечению

Перевод с французского

Переплет

Стандарт 10 экз.

Формат: 60×90/16 (140×210 мм)

Данное клиническое руководство описывает приемы функциональной диагностики путем пальпации и мануального лечения мышечных контрактур и миофасциальных болевых синдромов с позиций анатомии и физиологии отдельных мышц и мышечных групп.

Руководство предназначено для неврологов, ортопедов , спортивных врачей, врачей ЛФК, физио - и мануальных терапевтов.

Т.Е.Шмидт, Н.Н.Яхно РАССЕЯННЫЙ СКЛЕРОЗ РУКОВОДСТВО ДЛЯ ВРАЧЕЙ 2-е издание Москва «МЕДпресс-информ» 2010 УДК 616.832-004.2 ББК 56.12 Ш73 Все права защищены. Никакая часть данной книги не может быть воспроизведена в любой форме и любыми средствами без письменного разрешения владельцев авторских прав. Авторы и издательство приложили все усилия, чтобы обеспечить точность приведенных в данной книге показаний, побочных реакций, рекомендуемых доз лекарств. Однако эти сведения могут изменяться. Внимательно изучайте сопроводительные инструкции изготовителя по применению лекарственных средств. Ш73 Шмидт Т.Е. Рассеянный склероз: руководство для врачей / Т.Е.Шмидт, Н.Н.Яхно. - 2-е изд. - М. : МЕДпресс-информ, 2010. - 272 с. : ил. ISBN 5-98322-632-1 Во 2-м издании книги авторы попытались осветить состояние проблемы рассеянного склероза на современном этапе. Практически во все разделы внесены дополнения и изменения, но наиболее существенно изменены главы, в которых рассматриваются вопросы патогенеза рассеянного склероза. Более подробно представлены эмоционально-аффективные и когнитивные нарушения. Существенно расширен раздел, посвященный клинике острого рассеянного энцефаломиелита. Рассмотрены разнообразные новые подходы к лечению, часть из которых уже внедряется в повседневную практику. В данное издание включена глава, посвященная рассеянному склерозу у детей и его дифференциальной диагностике. Книга предназначена для практикующих врачей-неврологов. УДК 616.832-004.2 ББК 56.12 ISBN 5-98322-632-1 Шмидт Т.Е., Яхно Н.Н., 2010 Оформление, оригинал-макет. Издательство «МЕДпресс-информ», 2010 ОГЛАВЛЕНИЕ Список сокращений................................................................................... 6 Предисловие ко 2-му изданию................................................................. 8 Введение....................................................................................................... 9 ЧАСТЬ I Глава 1. Эпидемиология, клинические формы, патоморфология, этиология и патогенез рассеянного склероза....................................... 1.1. Эпидемиология.............................................................................. 1.2. Клинические формы...................................................................... 1.3. Патоморфология............................................................................. 1.4. Этиология....................................................................................... 1.5. Патогенез........................................................................................ 13 13 15 19 20 24 Глава 2. Клиническая картина рассеянного склероза....................... 2.1. Ретробульбарный неврит............................................................... 2.2. Глазодвигательные и зрачковые нарушения................................ 2.3. Нарушения чувствительности и болевые синдромы.................. 2.4. Двигательные нарушения.............................................................. 2.5. Нарушения глотания..................................................................... 2.6. Головокружение............................................................................. 2.7. Тазовые расстройства.................................................................... 2.8. Нарушения половой функции....................................................... 2.9. Нервно-психические расстройства.............................................. 2.10. Утомляемость............................................................................... 2.11. Пароксизмальные расстройства................................................. 2.12. Вегетативные нарушения............................................................ 2.13. Нарушения сна, уровня сознания и бодрствования.................. 43 44 47 50 54 57 58 58 61 61 75 78 79 80 Глава 3. Диагностика рассеянного склероза и методы исследования............................................................................................... 85 3.1. Нейровизуализационные методы обследования......................... 86 3.2. Вызванные потенциалы головного и спинного мозга................ 97 3.3. Лабораторная диагностика............................................................ 99 3.4. Диагностические критерии........................................................... 101 Глава 4. Клинические варианты и прогнозирование течения рассеянного склероза................................................................................ 107 Глава 5. Дифференциальный диагноз рассеянного склероза........... 112 5.1. Острый рассеянный энцефаломиелит (ОРЭМ) ........................... 112 5.2. Ретробульбарный неврит............................................................... 116 4 Оглавление 5.3. Воспалительные и гранулематозные заболевания...................... 119 5.4. Васкулиты....................................................................................... 128 5.5. Наследственные и метаболические заболевания ЦНС.............. 132 5.6. Подострая комбинированная дегенерация спинного мозга (фуникулярный миелоз) и другие дефицитарные состояния............ 139 5.7. Опухоли ЦНС................................................................................. 141 5.8. Мальформация Арнольда-Киари................................................. 142 5.9. Вертеброгенная шейная миелопатия........................................... 142 5.10. Психогенные расстройства......................................................... 143 Глава 6. Возрастные особенности клинической картины и течения рассеянного склероза............................................................. 146 6.1. Поздний дебют рассеянного склероза......................................... 146 6.2. Рассеянный склероз у детей......................................................... 147 ЧАСТЬ II Глава 7. Лечение обострений рассеянного склероза........................... 159 7.1. Гормональная терапия................................................................... 159 7.2. Плазмаферез................................................................................... 162 7.3. Иммуноглобулин G ........................................................................ 163 Глава 8. Иммуномодулирующая терапия рассеянного склероза. Препараты первого ряда.......................................................................... 165 8.1. Интерфероны бета.......................................................................... 165 8.2. Глатирамера ацетат (копаксон) ..................................................... 173 8.3. Сравнение эффективности препаратов первого ряда................. 179 8.4. Влияние антител на эффективность превентивной терапии и переход на другой препарат.............................................................. 182 8.5. Кому, когда и как назначать и отменять иммуномодулирующую терапию? ....................................................... 188 Глава 9. Другие иммуномодулирующие препараты и пересадка стволовых клеток...................................................................................... 199 9.1. Митоксантрон (Новантрон, Онкотрон) ........................................ 199 9.2. Натализумаб (Антегрен, Тизабри) ................................................ 200 9.3. Иммуноглобулин G ........................................................................ 202 9.4. Пересадка стволовых клеток........................................................ 203 Глава 10. Лечение рассеянного склероза в стадии прогрессирования...................................................................................... 207 Глава 11. Симптоматическая терапия рассеянного склероза........... 213 11.1. Ретробульбарный неврит............................................................. 213 11.2. Нистагм......................................................................................... 214 11.3. Боль............................................................................................... 214 11.4. Тремор........................................................................................... 215 11.5. Спастичность................................................................................ 216 Оглавление 5 11.6. Тазовые расстройства.................................................................. 219 11.7. Нарушения половой функции..................................................... 221 11.8. Нервно-психические расстройства............................................ 222 11.9. Утомляемость............................................................................... 225 11.10. Пароксизмальные расстройства............................................... 230 11.11. Реабилитация больных рассеянным склерозом...................... 230 11.12. Рекомендуемые схемы длительного ведения больных РС..... 231 Глава 12. Рассеянный склероз и беременность.................................... 234 Глава 13. Возможные пути повышения эффективности лечения рассеянного склероза................................................................................ 238 13.1. Комбинированная терапия.......................................................... 238 13.2. Новые подходы к лечению рассеянного склероза.................... 241 Глава 14. Этические и деонтологические проблемы рассеянного склероза....................................................................................................... 250 Приложения. Наиболее употребляемые оценочные шкалы............. 256 Оценка функциональных систем по Куртцке..................................... 256 Расширенная шкала инвалидизации по Куртцке (шкала EDSS - Expanded Disability Status Scale) .......................................................... 259 Оценка неврологического статуса по шкале SCRIPPS ...................... 261 Оценка функции рук (Arm Index) ........................................................ 262 Шкала оценки утомляемости (FSS - Fatigue Severity Scale) ............ 263 MSNQ (Multiple Sclerosis Neuropsychological Questionnaire - Нейропсихологический опросник для пациентов с рассеянным склерозом) ............................................................................................. 264 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АГ АКТГ АПК АТ ВВИГ ВП ВПРС ГАМК ГГЦ ГКГ ГЭБ ИЛ КИС КТ МАГ МАО МЕ ММП МНТФ МОГ МРТ НАТ НТ-3 ОАТ ОБМ ОДЦ ОМ ОРЭМ ПЛП ПМЛ пРС ППРС ППРСО - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - ПЭТ РБН РРС РС СКВ ТВП ТКР ТМ - - - - - - - - антиген адренокортикотропный гормон антигенпредставляющие клетки антитела внутривенно вводимый иммуноглобулин вызванные потенциалы вторично-прогрессирующий рассеянный склероз гамма-аминомасляная кислота гипергомоцистеинемия главный комплекс гистосовместимости гематоэнцефалический барьер интерлейкины клинически изолированный синдром компьютерная томография миелин-ассоциированный гликопротеин моноаминооксидаза международные единицы матриксные металлопротеазы мозговой нейротрофический фактор миелинолигодендроцитарный гликопротеин магнитно-резонансная томография нейтрализующие антитела нейротрофин-3 олигоклональные антитела основной белок миелина олигодендроциты оптикомиелит острый рассеянный энцефаломиелит протеолипидный протеин прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия педиатрический рассеянный склероз первично-прогрессирующий рассеянный склероз первично-прогрессирующий рассеянный склероз с обострениями позитронно-эмиссионная томография ретробульбарный неврит ремиттирующий рассеянный склероз рассеянный склероз системная красная волчанка тригеминальные вызванные потенциалы Т-клеточный рецептор трансфер-магнетизация (перенос намагниченности) ПРЕДИСЛОВИЕ ко 2-му изданию Изучение рассеянного склероза - органического заболевания ЦНС - сегодня является, пожалуй, одним из наиболее динамично развивающихся разделов клинической неврологии и смежных нейронаук. В самые последние годы получены данные, позволившие объяснить механизмы аксональной и нейрональной дегенерации при рассеянном склерозе, обоснована гипотеза двойственной роли воспаления при этом заболевании. Все большее внимание привлекают рассеянный склероз у детей, более редкие формы демиелинизирующих заболеваний: острый рассеянный энцефаломиелит, оптикомиелит Девика. Весьма бурными темпами развивается и совершенствуется фармакотерапия рассеянного склероза, основанная на более глубоком понимании механизмов его развития. Предпринимаются попытки воздействия на самые разные звенья патогенеза рассеянного склероза. Во 2-м издании нашей книги, рассчитанной, как и прежде, в первую очередь на практикующих врачей, мы попытались осветить состояние проблемы рассеянного склероза на современном этапе. Дополнения и изменения внесены нами практически во все разделы, но наиболее существенно изменены главы, в которых рассматриваются вопросы патогенеза рассеянного склероза, в частности, взаимоотношение воспаления и дегенерации, нарушение гуморальных иммунных механизмов и механизмы ремиелинизации. Более подробно представлены эмоционально-аффективные и когнитивные нарушения при рассеянном склерозе. Существенно расширен раздел, посвященный клинике острого рассеянного энцефаломиелита. Рассмотрены разнообразные новые подходы к лечению, часть из которых уже внедряется в повседневную практику. Представлены результаты наиболее значимых международных исследований последних лет. В данное издание нами включена также глава, посвященная рассеянному склерозу у детей и его дифференциальной диагностике. Увеличено число иллюстраций - авторы выражают благодарность сотрудникам отделения нейрорентгенологии НИИ нейрохирургии РАМН им. Н. Н. Бурденко - академику РАМН, д.м.н. В.Н.Корниенко, д.м.н., проф. И.Н.Пронину, к.м.н. С.В.Серкову - и заведующей отделением лучевой диагностики клиники нервных болезней ММА им. И. М. Сеченова к.м.н. Е. В. Шашковой за предоставленные магнитно-резонансные томограммы, а также д.м.н. Г. Г. Торопиной за иллюстрацию изменений вызванных потенциалов при рассеянном склерозе. ВВЕДЕНИЕ Рассеянный склероз (РС) - достаточно широко распространенное дизиммунно-нейродегенеративное заболевание центральной нервной системы, которое поражает в основном лиц молодого возраста и почти с неизбежностью приводит на определенной стадии своего развития к инвалидизации. Эта болезнь хроническая, в большинстве случаев прогрессирующая, непредсказуемая в течении и в настоящее время неизлечимая. В последние годы отмечается рост заболеваемости РС. Это обусловлено как усовершенствованием методов диагностики, так и абсолютным ростом числа заболевших. Последнее связывают с растущей урбанизацией населения и воздействием различных неблагоприятных факторов внешней среды в промышленно развитых районах. Расширяются и возрастные рамки данного заболевания: типичным возрастом, в котором дебютирует РС, теперь считается возраст от 10 до 59 лет. Выключение в связи с инвалидизацией большого числа трудоспособных людей из активной жизни, большие расходы на диагностику, лечение, реабилитацию и социальную помощь делают проблему РС социально и экономически значимой. В период с 1981-го по 1992 г. в США, Великобритании и Австралии вынуждены были прекратить работу не менее 75-85% больных РС. Затраты, связанные с РС, в Великобритании ежегодно составляют 1,2 млрд фунтов стерлингов, из которых 150 млн приходится непосредственно на медицинскую помощь, а 300 млн - на социальную поддержку. В США средние затраты на 1 больного в год составляют 39 500 долларов. Эти данные приводятся без учета дорогостоящих средств иммуномодулирующей терапии. Подсчитано, что только на лечение бетафероном больных в Великобритании требуется около 400 млн фунтов стерлингов в год. «Стоимость» РС прямо пропорциональна степени инвалидизации пациентов. Так, в европейских странах на легко инвалидизированного больного тратится 18 000 евро в год; при средней степени инвалидизации - 36 500 евро, а при тяжелой - 62 000 евро. При этом затраты на иммуномодулирующую терапию составляют только 21%, а остальные расходы связаны с ранним выходом на пенсию, сокращением рабочего времени, проведением курсов психологической адаптации после сообщения пациенту диагноза, сестринской помощью и другими непрямыми расходами. К сожалению, подобных данных для России и стран СНГ нам обнаружить не удалось. История изучения РС насчитывает более 100 лет, и хотя в последние годы в понимании болезни и ее лечении достигнуто значительное продвижение вперед, остается много нерешенных вопросов. К настоящему времени изменилось представление о самой сущности РС как о заболевании, «поражающем миелиновые оболочки проводников головного и спинного мозга», при котором периоды обострений сменяются периодами полного или почти полного клинического благополучия. К настоящему времени известно, что уже на ранних этапах болезни имеется повреждение и са- 10 Введение мих аксонов (причем диффузное, а не только в очагах демиелинизации), в связи с чем в настоящее время РС рассматривается не только как аутоиммунное демиелинизирующее заболевание, но и как нейродегенеративное. При этом вопросы взаимоотношений воспаления и нейродегенерации во многом остаются неясными. Достоверно показано, что в фазе даже полной клинической ремиссии активность болезни сохраняется, что подтверждается появлением новых очагов демиелинизации (по данным магнитнорезонансной томографии), повреждением аксонов центральных проводящих систем и продолжающимися нарушениями в иммунной системе. Таким образом, РС не является в полном смысле слова «ремиттирующим» заболеванием. До недавнего времени сроки установления правильного диагноза РС при развитии неврологической симптоматики не имели особого значения, так как врач не мог ни в какой степени повлиять на развитие заболевания. Лечение пациентов заключалось лишь в купировании обострений и проведении симптоматической терапии. В последние годы ситуация радикально изменилась в связи с появлением средств так называемой превентивной, или иммуномодулирующей, терапии. Эти препараты, хотя и не способны излечить больного, в значительной степени меняют течение РС у многих пациентов, предупреждая развитие экзацербаций и замедляя развитие инвалидизации. Активность исследований, посвященных вопросам морфологии, этиологии и патогенеза РС, и, как следствие этого, разработка новых терапевтических подходов к его лечению дают основание полагать, что в не столь отдаленном будущем возможно нахождение способов вторичной клинической профилактики и патогенетического кардинального лечения РС. Часть I Глава 1. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, КЛИНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ, ПАТОМОРФОЛОГИЯ, ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА 1.1. Эпидемиология Рассеянный склероз является самым распространенным, после черепномозговой травмы, органическим заболеванием ЦНС среди лиц молодого возраста. Показатели распространенности РС в мире в последнее время имеют тенденцию к увеличению. Это связано со стандартным использованием современных нейровизуализационных методов исследования, позволяющих с большой точностью диагностировать РС, а также с увеличением продолжительности жизни больных, обусловленным улучшением их лечения, реабилитации и социальной помощи. Кроме того, отмечается и заметное увеличение возникновения новых случаев, т.е. наблюдается реальный рост заболеваемости РС. По некоторым данным, за последние 70 лет она возросла в 5 раз, и если ранее зонами высокой распространенности РС считали территории с числом больных 30 и более на 100 тыс. населения, то к настоящему времени данный показатель составляет 50 и более на 100 тыс. Эпидемиологические исследования РС значительно осложняются тем, что время первых проявлений заболевания нередко значительно отдалено от времени его диагностики. Это затрудняет интерпретацию данных, полученных за определенный отрезок времени. Кроме того, в разных эпидемиологических работах используются различные диагностические критерии. Несомненным, однако, является тот факт, что все специалисты, занимающиеся проблемой эпидемиологии РС, отмечают значительное увеличение числа таких пациентов. Распространенность РС весьма зависит от географических зон: наиболее низка она в зоне экватора и увеличивается по мере удаления от него к северу и к югу. Так, в Северной Европе, Италии, США, Австралии и Новой Зеландии она высока и составляет более 50 на 100 тыс. населения; в Южной Европе, Средиземноморье, Северной Африке - в среднем 10-49 на 100 тыс., а в других африканских странах, Мексике, странах Карибского 14 Глава 1. Эпидемиология, клинические формы, патоморфология, этиология и патогенез… бассейна низкая - менее 10 на 100 тыс. По данным на 2007 г., в странах Европейского сообщества имеется 400-450 тыс. пациентов с РС, т.е. 1 человек из тысячи страдает этим заболеванием. Меньше всего РС распространен в Африке среди чернокожих африканцев (зарегистрированы лишь единичные случаи). Редко встречается РС и в Азии, где он представлен особой формой с преимущественным поражением зрительных нервов и спинного мозга - поперечным миелитом. Так как считалось, что эта болезнь встречается наиболее часто у людей с белой кожей, известный исследователь РС J. F. Kurtzke характеризовал РС как «заболевание белой расы». Однако в последнее время РС все чаще описывается среди представителей других рас, хотя у афроамериканцев, страдающих РС, имеются некоторые клинические особенности, и они хуже отвечают на иммуномодулирующую терапию, чем представители белой расы. Эти особенности, по всей вероятности, предопределены генетически . В настоящее время в мире насчитывается, по разным оценкам, около 3 млн больных РС. Из них около 450 тыс. в Европе, свыше 350 тыс. в США. Таким образом, распространенность РС в целом, вероятно, составляет 1:1000 населения. Исходя из этого показателя, в России может быть около 150 тыс. больных РС. Особенно велика распространенность данного заболевания в северных, северо-западных и западных регионах России, где она варьирует от 30 до 70 случаев на 100 тыс. населения. Причем каждый год регистрируется около 5 тыс. новых случаев заболевания. Женщины болеют РС в полтора-два раза чаще мужчин. Преобладание женщин особенно велико в группе семейных случаев и среди больных молодого возраста. Поскольку РС, как считалось ранее, очень редко является непосредственной причиной смерти больных, показатели смертности при этом заболевании изучены недостаточно. Однако, по данным голландского регистра больных РС, более половины из них (56,4%) погибают непосредственно от РС (при локализации массивных очагов демиелинизации в стволе мозга, приводящих к нарушениям глотания и дыхания) и связанных с РС осложнений (инфекции мочевыводящих путей и, как следствия этого, почечной недостаточности, пневмонии и сепсиса в случае наличия пролежней у обездвиженных больных). Тем не менее, согласно данным Всемирной организации здравоохранения, смертность больных РС в странах Западной Европы за последние 30 лет снизилась на 30%, тогда как в странах Северной и Восточной Европы осталась прежней. Вероятно, такая разница объясняется и разным уровнем медико-социальной помощи больным. Анализ продолжительности жизни при РС показывает, что в 1/3 случаев длительность болезни от времени ее возникновения до смерти превышает 30 лет, а в целом больные РС живут на 10 лет меньше, чем их сверстники. Больше всего продолжительность жизни сокращается у пациентов с началом РС после 50 лет. Но в целом заболевание незначительно влияет на этот 1.2. Клинические формы 15 показатель: у больных РС он составляет 78±0,31 года, а в популяции - 81±0,91 года. Причины смерти при РС зависят от периода заболевания: на ранних его этапах основной причиной смерти являются суициды (суицидальный риск при РС на 37% превышает таковой в популяции), на поздних стадиях РС - его осложнения, упомянутые выше, сердечно-сосудистые и сопутствующие заболевания . 1.2. Клинические формы В настоящее время не принято традиционное выделение клинических форм РС (оптической, цереброспинальной, мозжечковой и др.), основанное на ведущих проявлениях заболевания, так как данные нейровизуализационных и электрофизиологических методов исследования свидетельствуют о поражении различных отделов центральной нервной системы при любой из этих форм. Клинические формы РС выделяют на основе типа течения заболевания: ремиттирующий (РРС), вторично-прогрессирующий (ВПРС), первично-прогрессирующий (ППРС) и первично-прогрессирующий РС с обострениями (ППРСО) (см. рис. 1). Основными показателями течения заболевания являются наличие и частота клинически определяемых обострений и темп нарастания неврологического дефицита. Обострением принято считать появление новой неврологической симптоматики, выявляемой при клиническом обследовании и сохраняющейся не менее 24 ч. Следует отличать обострения от «псевдообострений». «Псевдообострение» - это появление новой клинической симтоматики или усугубление уже имеющейся, которое может развиться на фоне сопутствующего заболевания или, например, при повышении температуры тела и проходит с нормализацией общего состояния. Это обусловливает важность детального клинического анализа динамики состояния пациента при рассмотрении вопроса об эффективности проводимой иммуномодулирующей терапии и возможном переходе на другой препарат. РРС характеризуется эпизодическими обострениями с полным или неполным клиническим восстановлением и фазой стабилизации клинического состояния пациента между экзацербациями. В 75-85% случаев заболевание вначале течет именно так. Клинические ремиссии не означают затухания патологического процесса, который продолжается и при отсутствии клинических проявлений. Об этом убедительно свидетельствуют данные нейровизуализационных методов исследования, которые выявляют увеличение размеров уже имеющихся или появление новых очагов и накопление контраста в некоторых из них. Как правило, с течением времени ремиссии становятся все менее полными и более короткими, и у большинства пациентов заболевание переходит в стадию вторичного прогрессирования. ВПРС характеризуется постепенным нарастанием неврологических расстройств у пациентов, ранее имевших РРС. ВПРС может протекать 16 Глава 1. Эпидемиология, клинические формы, патоморфология, этиология и патогенез… Ремиттирующий рассеянный склероз А - отдельные обострения с полными клиническими ремиссиями Б - обострения с неполными клиническими ремиссиями, но между ними нет нарастания симптоматики Вторично-прогрессирующий рассеянный склероз А - обострения сохраняются, и между ними симптоматика продолжает нарастать Б - обострений нет, возможна лишь временная стабилизация состояния Первично-прогрессирующий рассеянный склероз А - симптоматика неуклонно нарастает с самого дебюта заболевания Б - возможны периоды стабилизации состояния или даже незначительного улучшения Первично-прогрессирующий рассеянный склероз с обострениями После первой атаки обострения повторяются, но симптоматика неуклонно прогрессирует с самого начала Рис. 1. Варианты течения рассеянного склероза. 8.4. Влияние антител на эффективность превентивной терапии и переход на другой препарат 187 Достоверный РС Назначение ИМТ Нет эффекта (за 1 год): - более 1 обострения с КС-терапией - нарастание EDSS Есть эффект (за 1 год): - отсутствие обострений или сокращение их частоты - отсутствие прогрессирования - положительная динамика на МРТ C ИФ-бета Продолжение ИМТ Переход на др. ИМТ ИФ в большей дозе Есть эффект Копаксон Есть эффект Нет эффекта Продолжить Копаксон Есть эффект С копаксона ИФ-бета Нет эффекта Продолжить ИФ в большей дозе Есть эффект Продолжить Нет эффекта Продолжить Нет эффекта Нет эффекта Эскалация терапии (иммуносупрессоры), моноклональные антитела Рис. 19. Алгоритм применения иммуномодулирующей терапии и смены препарата при достоверном ремиттирующем рассеянном склерозе. и завершения грудного вскармливания. Прерывания беременности не требуется. Имеются отдельные наблюдения, в которых описывается продолжение лечения интерферонами бета и копаксоном во время беременности. Во всех таких случаях родились здоровые дети, и наблюдение за ними до 3-летнего возраста не выявило никаких отклонений от нормы. И все же во время беременности и кормления грудью продолжать лечение подобными препаратами не следует. После же завершения периода кормления материнским молоком желательно как можно раньше начать или возобновить превентивную терапию во избежание возможного и весьма вероятного обострения. Некоторые больные прерывают лечение, не получая ожидаемого ими уменьшения или исчезновения симптомов заболевания. Вот почему нужно объяснить пациенту, что основным действием превентивной терапии Шмидт Татьяна Евгеньевна, Яхно Николай Николаевич РАССЕЯННЫЙ СКЛЕРОЗ Руководство для врачей Главный редактор: В.Ю.Кульбакин Ответственный редактор: Е.Г.Чернышова Корректор: Н.Ю.Соколова Компьютерный набор и верстка: И.А.Кобзев, А.Ю.Кишканов Лицензия ИД №04317 от 20.04.01 г. Подписано в печать 07.04.10. Формат 60×90/16. Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл. печ. л. 17,00 Гарнитура Таймс. Тираж 2000 экз. Заказ №O-414 Издательство «МЕДпресс-информ». 119992, Москва, Комсомольский пр-т, д. 42, стр. 3 E-mail: offi[email protected] www.med-press.ru Отпечатано в ОАО ПИК «Идел-Пресс» в полном соответствии с качеством предоставленных материалов. 420066, г. Казань, ул. Декабристов, 2

Для цитирования: Завалишин И.А., Переседова А.В., Стойда Н.И., Алексеева Н.С., Гулевская Т.С., Гурьянова О.Е., Арзуманян Н.Ш., Елисеева Д.Д., Трифонова О.В., Брюхов В.В. Вопросы диагностики и лечения рассеянного склероза // РМЖ. 2011. №7. С. 468

Несмотря на разнонаправленные многолетние исследования, изучение различных аспектов рассеянного склероза (РС) остается актуальной проблемой, медицинская и социальная значимость которой обусловлена высокой частотой встречаемости, заболеваемостью лиц молодого трудоспособного возраста, возможностью быстрого развития стойкой инвалидизации при недостаточной эффективности в ряде случаев существующих терапевтических средств.
На современном этапе наличие унифицированных критериев постановки диагноза РС способствует раннему назначению специфического патогенетического лечения, направленного как на купирование симптомов экзацербации, так и на модулирование течения болезни, что стало возможным благодаря значительному прогрессу в понимании механизмов развития патологического процесса при РС, а также биотехнологическим методам создания новых лекарственных средств.
В настоящее время при РС общепринятыми являются критерии постановки диагноза, предложенные W. McDonald и соавт. в 2001 г. и уточненные в 2005 г. (табл. 1).
Согласно представленным в таблице 1 критериям, положительными данными при МРТ считаются 3 из 4 нижеследующих признаков:
. 1 очаг, накапливающий контрастное вещество, в головном или спинном мозге или 9 гиперинтенсивных очагов в режиме Т2 в головном и/или спинном мозга при отсутствии контрастирующихся очагов;
. 1 или более инфратенториальный очаг в головном или в спинном мозге;
. 1 или более юкстакортикальных очага;
. 3 или более перивентрикулярных очага.
Доказательством диссеминации во времени при МРТ считаются:
. наличие накапливающего контрастное вещество очага по меньшей мере через 3 мес. после начала первого клинического ухудшения, расположенного в другом, отличном от первого обострения месте,
или
. в случае наличия нового очага в режиме Т2 при сканировании, сделанном в любое время, относительно исследования, выполненного по меньшей мере через 30 дней после первого клинического ухудшения.
К позитивным изменениям в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) относятся олигоклональные цепи IgG в ЦСЖ (при отсутствии в сыворотке) или повышенный индекс IgG. Положительным изменением зрительных вызванных потенциалов является увеличение латентности волн при сохранности их формы.
Исключение альтернативных диагнозов особенно необходимо при ранних клинических проявлениях заболевания, когда еще нет типичного ремиттирующего течения . Различные комбинации неврологических симптомов и данных МРТ могут наблюдаться у пациентов при клинически изолированном синдроме (КИС), который в настоящее время определяется как монофазно развившаяся симптоматика, вызванная предположительно воспалительным демиелинизирующим заболеванием. При этом монофазность подразумевает впервые развившийся от-дельный клинический эпизод с относительно быстрым началом. Возможно одновременное выявление множественных клинических/параклинических проявлений, однако диссеминация во времени не должна быть очевидной. В связи с этим в современной классификации КИС выделяются следующие варианты: тип 1 — клинически монофокальный; по меньшей мере 1 асимптомный МРТ-очаг; тип 2 - клинически мультифокальный; по меньшей мере 1 асимптомный МРТ-очаг; тип 3 — клинически монофокальный; МРТ может быть без патологии; нет асимптомных МРТ-очагов; тип 4 — клинически мультифокальный; МРТ может быть без патологии; нет асимптомных МРТ-очагов; тип 5 — нет клинических проявлений, предполагающих демиелинизирующее заболевание, но есть наводящие МРТ-дан-ные .
Как видно из критериев, приведенных W. McDonald и соавт. (2005), для постановки диагноза РС у пациентов с КИС необходимо подтверждение диссеминации патологического процесса в пространстве и времени. В последующем J.K. Swanton и соавт. (2006) предложили новые МРТ-критерии РС, согласно которым диссеминация в пространстве подтверждается при выявлении одного или более субклинических очагов в режиме Т2, локализующихся по меньшей мере в двух из четырех характерных для РС областей по критериям W. McDonald (юкстакортикальная, перивентрикулярная, инфратенториальная области, а также спинной мозг). В то же время для верификации диссеминации во времени необходимо выявление нового очага в режиме Т2 на более поздних изображениях, независимо от времени проведения более ранней МРТ . По сравнению с критериями W. McDonald и соавт., эти МРТ-критерии также высокоспецифичны для клинически достоверного РС, более чувствительны и не требуют выявления очагов, накапливающих контрастное вещество; с другой стороны, для подтверждения диссеминации во времени необходимо по меньшей мере двухкратное проведение МРТ-исследования, при этом соблюдение минимального интервала между началом клинических симптомов и МРТ не является необходимым .
В критериях W. McDonald и соавт. временной интервал в 3 мес. был выбран для исключения острого рассеянного энцефаломиелита (ОРЭМ), обычно монофазного заболевания, при котором, однако, может наблюдаться появление новых очагов на более поздних МРТ во время периода восстановления с наличием смешанного паттерна контрастирующихся и неконтрастирующихся очагов. Однако ОРЭМ редко встречается у взрослых и имеется ряд клинических и МРТ-особенностей, которые могут быть использованы в дифференциальной диагностике ОРЭМ и РС. В связи с этим результаты исследования, представленного A. Rovira и соавт. (2009), послужили основой для концепции, согласно которой одновременное присутствие как накапливающих, так и не накапливающих контрастное вещество очагов в веществе головного мозга на единственной МРТ, выполненной в течение первых 3 мес. после начала КИС, предполагает различные стадии их эволюции и, следовательно, подтверждает диссеминацию во времени. По мнению авторов, данные должны быть приняты во внимание при дальнейшей модификации МРТ-диагностических критериев РС с целью оптимизации исследования в плане «легкости, простоты и стоимости».
Однако учитывая значительные трудности при постановке диагноза РС в атипичных случаях, в НЦН РАМН проведено клинико-морфологическое исследование при псевдотуморозном течении РС и острой очаговой демиелинизации. Наблюдались 43 пациента; из них 32 больным диагноз уточнен на основании гистологического исследования операционного материала, полученного в ходе стереотаксической биопсии или оперативного вмешательства. Были выделены группы с псевдотуморозным моноочаговым процессом, с сочетанием псевдотуморозного очага субклинической многоочаговой демиелинизации, с развитием псевдотуморозного течения при обострении достоверного РС. Одиннадцати пациентам диагноз поставлен в результате проведения комплексного исследования и динамического наблюдения.
Выделены следующие клинические особенности псевдотуморозного течения демиелинизирующего процесса: возраст начала болезни типичен для рассеянного склероза, выявлена одинаковая частота встречаемости у мужчин и у женщин, характерна преимущественно полушарная локализация псевдотуморозного очага с подострым течением заболевания.
При морфологическом исследовании биопсийного и операционного материала были выявлены изменения ткани мозга, характерные для острого очагового демиелинизирующего процесса, основными признаками которого являются деструкция миелиновых волокон белого вещества с уборкой продуктов их распада липофагами, пролиферация и гипертрофия астроцитов, продуцирующих глиальные волокна, воспалительные периваскулярные инфильтраты, состоящие из лимфоцитов, моноцитов и немногочисленных плазматических клеток, гиперемия мелких сосудов и капилляров, отек ткани мозга. Установлено, что распад аксонов в очаге демиелинизации возникает уже на самых ранних этапах развития демиелинизирующего заболевания.
Полученные данные позволили уточнить алгоритм обследования больных с псевдотуморозным типом течения патологического процесса и определенные подходы тактики ведения данных пациентов. Так, при выявлении спорных данных КТ и МРТ в дебюте псевдотуморозного демиелинизирующего заболевания рекомендовано комплексное дообследование пациента, включая выполнение высокопольной МРТ головного мозга, шейного, грудного отделов позвоночника, регистрацию вызванных потенциалов мозга для исключения «диссеминации патологического процесса в пространстве». В случае развития псевдотуморозного варианта течения болезни в рамках КИС при многоочаговом поражении мозга или при достоверном РС целесообразно проведение пульс-терапии метилпреднизолоном и в случае отсутствия реакции на данное лечение показана биопсия. Несмотря на то, что стереотаксическая операция с целью получения биопсии имеет важное диагностическое значение при выявлении псевдотуморозного очага, расширение возможностей обследования данных больных позволяет избежать в ряде случаев ее проведения.
Еще одним атипичным симптомом при РС, как считалось ранее, являются слуховые нарушения. В ходе проведенного анализа кохлеарных нарушений при РС было обследовано 70 пациентов, из которых у 35 отмечались жалобы на снижение слуха; контрольную группу составили 18 чел.
Отмеченными клиническими особенностями слуховых нарушений при РС явился широкий диапазон жалоб, которые варьировали от явлений раздражения, таких как заложенность, шум в ухе, гиперакузия, до явлений выпадения, вплоть до остро возникшей односторонней глухоты. Обращал на себя внимание разнообразный спектр слуховых жалоб: появление слуховых нарушений то с одной, то с другой стороны, сочетание снижения слуха с головокружением, шумом в ухе, а также появление слуховых нарушений в дебюте или при обострении заболевания. Иногда пациенты указывали на какие-либо нарушения слуха только лишь при акцентированном расспросе.
Проведенное комплексное аудиологическое обследование позволило исключить кондуктивную форму тугоухости у большинства обследованных пациентов с РС. Так, по результатам аудиометрии, как тональной пороговой, так и в расширенном диапазоне частот (высокочастотной), у пациентов с РС с кохлеарными жалобами на стороне хуже слышащего уха и на противоположной стороне, а также и в группе пациентов без подобных жалоб по сравнению с контрольной группой выявлено повышение порога восприятия звука на всех частотах, однако более выраженное повышение порогов воздушной проводимости отмечено для высоких частот, что характерно для нейросенсорной тугоухости. Кроме этого, при тимпанометрии, оценивающей акустический импеданс среднего уха, получены результаты, свидетельствующие об отсутствии патологии среднего уха и нормальном функционировании слуховой трубы.
Наконец, при акустической рефлексометрии, которая является ценным диагностическим тестом для топической диагностики нарушений слуха (в частности, дает возможность разграничения кохлеарных и ретрокохлеарных нарушений) при РС зафиксировано значительное повышение абсолютных и относительных порогов акустического рефлекса, а также частое его выпадение, что является характерным для ретрокохлеарного поражения. Важно отметить, что при акустической рефлексометрии как у пациентов с жалобами на нарушение слуха, так и у пациентов с РС с головокружением выявлены признаки одно-двустороннего поражения слухового нерва и слуховых центров продолговатого мозга и моста, более типичное для пациентов с кохлеарными нарушениями. Полученные данные подтверждают, с одной стороны, чувствительность акустической рефлексометрии при выявлении патологии слухового нерва при РС, а с другой, высокую частоту вовлечения в патологический процесс не только центральных структур, но и ретрокохлеарного неврального поражения даже у пациентов без слуховых нарушений; при этом подчеркивают роль подобного сочетанного поражения в развитии кохлеарных нарушений при РС.
В связи с представленными данными с практической точки зрения важно рассмотреть следующий аспект слуховых нарушений при РС: при обращении к отоларингологам пациентов с жалобами на снижение слуха при выявлении сенсоневральной тугоухости неясного генеза при проведении дифференциальной диагностики необходимо учитывать возможность демиелинизирующего характера процесса, поскольку своевременная постановка диагноза РС и выявление признаков его активности имеют принципиальное значение для адекватной терапии.
В последние годы в связи с достаточно большим выбором препаратов, модулирующих течение РС, и необходимостью их индивидуального назначения подходы к патогенетической терапии РС претерпевают определенные изменения.
Предлагается целый ряд терапевтических алгоритмов. Обсуждаются эскалационный (возрастающий) и индукционный подходы: эскалационная схема предполагает начало лечения с более безопасных препаратов с переходом в случае их неэффективности к более агрессивным; индукционный подход подразумевает первоначально более агрессивное влияние на иммунную систему, однако использование данного вида терапии может быть ограничено возможностью развития целого спектра побочных эффектов .
Multiple Sclerosis Treatment Consensus Group (MSTCG) предложена интегрированная схема, основанная на разделении базовой и эскалационной терапии . Согласно данному алгоритму, первоначально необходимо соответствующее лечение обострения с последующим максимально ранним назначением иммуномодуляторов первой линии. При недостаточно эффективном контроле активности болезни необходима эскалация в сторону более интенсивной терапии. К рекомендуемым базовым препаратам первой линии относятся глатирамера ацетат и интерфероны-b (ИФН-b), а при определенных обстоятельствах также натализумаб. При неэффективности лечения или плохой переносимости возможны переводы с одного из этих классов на другой или на натализумаб . Согласно рекомендациям MSTCG, необходимо динамическое наблюдение за пациентами, включающее как клиническую оценку, так и ряд лабораторных и инструментальных обследований.
Как уже указывалось, к модулирующим течение РС препаратам первой линии относятся ИФН-b и глатирамера ацетат. В настоящее время в России зарегистрированы следующие препараты ИФН-b: ИФН-b1а для подкожного введения (ребиф, генфаксон); ИФН-b1а для внутримышечного введения (авонекс, синновекс); ИФН-b1b (бетаферон, экставиа, ронбетал), которые отличаются между собой по источнику получения, химической структуре, а также по способу и частоте введения.
Терапевтические эффекты ИФН-b предположительно связаны с влиянием на презентирование антигенов и угнетением пролиферации и активации воспалительных клеток; угнетением продукции провоспалительных цитокинов и изменением цитокинового профиля в сторону противовоспалительного фенотипа, а также уменьшением поступления лейкоцитов в центральную нервную систему через гематоэнцефалический барьер за счет влияния на молекулы адгезии, хемокины и матриксные металлопротеиназы . Вследствие вышеперечисленного уменьшается поражение нейронов. Кроме этого, ИФН-b индуцирует синтез фактора роста нервов астроцитами , а также усиливает секрецию данного нейротрофина эндотелиальными клетками при их взаимодействии с Т-лимфоцитами (т.е. на уровне гематоэнцефалического барьера), что также определяет его иммуномодулирующее влияние и, возможно, обусловливает непосредственное воздействие на нейрональные клетки .
Механизмы действия глатирамера ацетата включают конкурентное с основным белком миелина связывание с молекулой II класса главного комплекса гистосовместимости, участвующей в презентировании антигенов, а также активацию Th2-фенотипа CD4+-Т-клеток, пересекающих гематоэнцефалический барьер и секретирующих противовоспалительные цитокины (интерлейкины-4, интерлейкин-10, интерлейкин-13, трансформирующий фактор роста - b), что приводит к угнетению аутоиммунного ответа на множественные антигены миелина . Кроме этого показано, что глатирамера ацетат-специфичные Т-клетки экспрессируют нейротрофический фактор мозгового происхождения и трансформирующий фактор роста - b . Результаты, полученные на модели экспериментального аллергического энцефаломиелита, позволяют предположить, что глатирамера ацетат способствуют нейрогенезу .
Для бетаферона, ребифа, авонекса и глатирамера ацетата при ремиттирующем РС проведены двойные слепые плацебо-контролируемые испытания, продемонстрировавшие их положительное влияние на активность патологического процесса как по клиническим, так и по нейровизуализационным данным . Кроме этого, для ребифа и авонекса при ремиттирующем РС показано замедление прогрессирования неврологического дефицита по шкале EDSS. При исследовании эффективности глатирамера ацетата и бетаферона также отмечено замедление нарастания неврологических нарушений, однако указанные изменения в данных исследованиях не были статистически значимыми.
При вторично-прогрессирующем РС проведены двойные слепые плацебо-контролируемые исследования эффективности ребифа и бетаферона, продемонстрировавшие снижение числа обострений и уменьшение выраженности иммуно-воспалительных реакций по результатам МРТ. Также при назначении бетаферона показано замедление темпов нарастания инвалидизации пациентов (по шкале EDSS) независимо от исходной степени неврологических нарушений и наличия обострений до или во время исследования . При лечении ребифом отмечен меньший процент пациентов с прогрессированием симптомов при наличии обострений в течение последних 2 лет (в отличие от больных без обострений) .
Важно отметить, что при обобщении результатов длительной иммуномодулирующей терапии РС бетафероном, ребифом, авонексом, глатирамера ацетатом получены данные, свидетельствующие об ее эффективности и безопасности.
Несмотря на противоречивые данные о роли нейтрализующих антител при терапии ИФН-b, нельзя исключить снижение клинической эффективности лечения под их влиянием: было показано четкое отрицательное влияние данных антител на клинические (частота обострений) и нейровизуализационные показатели активности РС, а также на прогрессирование инвалидизации . В связи с этим в настоящее время разработаны рекомендации EFNS по оценке антител к ИФН-b и клиническому применению измерения нейтрализующих антител. В частности, тесты на нейтрализующие антитела должны выполняться через 12 и 24 мес. от начала терапии; измерение нейтрализующих антител должно быть прекращено при их отсутствии в этот период, однако необходимо возобновить исследования при нарастании активности болезни; при выявлении нейтрализующих антител исследование должно быть повторено через 3-6 мес.; терапия ИФН-b должна быть прекращена у пациентов с высокими титрами нейтрализующих антител, выявляющимися при повторном изменении с 3-6-месячными интервалами .
В то же время на фоне терапии глатирамера ацетатом у большинства пациентов также вырабатываются связывающие антитела к препарату, что наблюдается уже в первые 3-4 мес. после начала лечения . Однако эти антитела не оказывают влияния на эффективность терапии .
Важно отметить, что частота встречаемости данных антител отличается при лечении различными препаратами ИФН-b, кроме этого, ИФН-b характеризуются различной иммуногенностью (титром продуцируемых нейтрализующих антител). По данным различных исследователей, при использовании авонекса отмечается наименьшая частота встречаемости нейтрализующих антител и наименьшая иммуногенность по сравнению с другими препаратами ИФН-b .
Также необходимо подчеркнуть, что в последние годы формула ребифа модифицирована, что привело к снижению иммуногенности и меньшему числу побочных эффектов.
В связи с большим выбором модулирующих течение РС препаратов первой линии достаточно актуальным является сопоставление их клинической эффективности. В ходе проведенного в НЦН РАМН сравнительного анализа иммуномодулирующей терапии рассеянного склероза за 3 года лечения 400 больных РС ИФН-b1b (бетафероном), ИФН-b1a для подкожного введения (ребифом) в дозе 22 мкг или глатирамера ацетатом показана одинаковая высокая эффективность исследуемых препаратов в отношении снижения числа экзацербаций как при ремиттирующем, так и при вторично-прогрессирующем РС. Проде-монст-ри-ровано предупреждение нарастания выраженности неврологических нарушений при ремиттирующем РС во всех трех терапевтических группах, при вторично-прогресирующем РС - при назначении ребифа-22 мкг и глатирамера ацетата. На фоне терапии глатирамера ацетатом отмечена меньшая частота встречаемости побочных эффектов на всем протяжении 3 лет терапии по сравнению с подгруппами, получавшими лечение ИФН-b [Завалишин И.А. и др., 2007].
Полученные данные согласуются с результатами недавно завершившихся мультицентровых исследований. Так, при сопоставлении эффективности ребифа и глатирамера ацетата при ремитирующем РС (REGARD) через 96 нед. терапии не выявлены отличия первично оцениваемого показателя — времени до наступления первого обострения. Вторичные критерии (количество и изменение объема активных очагов в режиме Т2 по данным МРТ, изменения объема очагов, накапливающих контрастное вещество) также не отличались между двумя терапевтическими группами. Небольшое число обострений за время исследования в отличие от ожидаемого позволило авторам высказать предположение, что низкая активность заболевания во включенной в исследование популяции пациентов ограничила возможность выявления клинического превосходства того или иного препарата. В другом исследовании (BEYOND) при анализе первичного критерия — риска развития обострений за 2 года терапии также не выявлено отличий при назначении бетаферона и глатирамера ацетата .
Обсуждая вопросы терапии, модулирующей течение РС, необходимо отметить, что большое внимание уделяется раннему назначению подобного лечения. Так, ряд проведенных исследований показал терапевтическую эффективность бетаферона, ребифа, авонекса и глатирамера ацетата при КИС .
Важной с практической точки зрения является возможность назначения данных препаратов в детском возрасте, в связи с чем необходимо подчеркнуть, что ребиф разрешен к применению с 12 лет, авонекс - с 16 лет.
В 2009 г. в России зарегистрирован и разрешен к применению другой ИФН-b1b - экставиа, при этом активная субстанция экставиа и бетаферона поступает от одного производителя, таким образом, препараты абсолютно идентичны по своему составу и качеству [Шмидт Т.Е., Яхно Н.Н., 2010].
Также в 2009 г. зарегистрирован отечественный ИФН-b - ронбетал, активным веществом в составе которого является ИФН-1b человеческий рекомбинантный. Препарат показан для уменьшения частоты и тяжести обострений у больных с рецидиви-рую-ще-ре-миттирующим течением РС, для замедления темпов прогрессирования заболевания у больных с вторично-прогрессирующим течением РС.
Результаты, полученные в ходе проведенного многоцентрового проспективного рандомизированного сравнительного клинического исследования с включением пациентов с ремиттирующим и вторично-прогрессирующим (с обострениями) течением РС, показали сопоставимость данных о безопасности и переносимости оригинального препарата ИФН-b1b бетаферона и его биоаналога ронбетала, а также позволили сделать предварительное заключение об их сопоставимой эф-фективности [Байдина Е.В. и др., 2010]. Так, за 7,5 мес. приема препаратов наблюдавшиеся нежелательные явления, включая отклонения лабораторных показателей, в группе, получавшей ронбетал, соответствовали таковым для оригинального препарата. Выявлен-ное в данном исследовании статистически значимое различие частоты развития гриппоподобного синдрома между группами, проходившими терапию ронбеталом и бетафероном (значительно меньшая частота развития выявлена в группе, получавшей ронбетал), требует уточнения в дальнейших исследованиях. Полученные данные о снижении риска развития обострений на фоне применения ронбетала соответствовала результатам многоцентровых клинических исследований по применению ИФН-β. В ходе исследования статистически значимого нарастания балла по шкале EDSS не отмечено, различий средних значений EDSS между группами ни в начале исследования, ни в динамике отмечено не было. Наблюдавшаяся в данном исследовании динамика количества и объема очагов демиелинизации по данным МРТ при терапии препаратами ИФН-β была аналогична данным международных многоцентровых исследований.
Также в 2010 г. в России зарегистрированы следующие ИФН-β1а — генфаксон (для подкожного применения), а также синновекс (для внутримышечного введения).
В России в 2010 г. для пациентов с ремиттирующим РС зарегистрирован целый ряд препаратов с другими механизмами действия и способами введения: Тизабри (натализумаб), Мовектро® (кладрибин), Гилениа (финголимод).
Так, натализумаб относится к моноклональным антителам, является селективным ингибитором молекул адгезии. Натализумаб связывается с ά4-субъединицей человеческого интегрина, в большом количестве экспрессирующегося на поверхности всех лейкоцитов, за исключением нейтрофилов. В частности, препарат специфически связывается с ά4β1-инте-грином, блокируя при этом взаимодействие с соответствующим рецептором, адгезивной молекулой клеток сосудов (VCAM-1). В связи с этим антитела к молекулам адгезии ингибируют один из основных этапов патогенеза РС — взаимодействие с эндотелиальными клетками и миграцию лимфоцитов через гематоэнцефалический барьер. Дальнейший механизм действия натализумаба может быть обусловлен подавлением воспалительных реакций в пораженных тканях путем подавления взаимодействия ά4-экспрессирующих лейкоцитов с их лигандами. Таким образом, натализумаб может подавлять воспалительную активность в пораженных тканях и дальнейшее привлечение иммунных клеток к очагу воспаления.
Высокая эффективность терапии натализумабом при ремиттирующем РС была продемонстрирована в следующих рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях III фазы. Так, при использовании натализумаба в качестве монотерапии по сравнению с группой плацебо было показано значительное снижение среднегодовой частоты обострений, образования новых или увеличивающихся очагов на МРТ в режиме Т2 и среднего количества накапливающих контрастное вещество очагов, а также уменьшение прогрессирования заболевания . Также была продемонстрирована значительно бо́льшая эффективность комбинации натализумаба и авонекса по сравнению с монотерапией авонексом .
В настоящее время препарат натализумаб показан для монотерапии ремиттирующей формы рассеянного склероза следующим группам больных: пациентам с активным течением заболевания, несмотря на лечение ИФН-β; пациентам с быстро прогрессирующим тяжелым ремиттирующим РС. Противопоказаниями к его назначению являются: гиперчувствительность к натализумабу или любому из вспомогательных веществ; прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ); повышенный риск инфекции условно-патогенными микроорганизмами, в том числе иммунодефицитные состояния; одновременное применение ИФН-β или глатирамера ацетата; злокачественные новообразования, за исключением базальноклеточного рака кожи; детский и подростковый возраст. Не следует назначать натализумаб во время беременности без крайней необходимости; если пациентка забеременеет во время приема, терапию следует прекратить; пациентки, получающие препарат, должны прекратить кормление грудью. Применение натализумаба у пациентов старше 65 лет не рекомендуется из-за отсутствия данных о безопасности для этой категории больных [Инструкция по медицинскому применению препарата тизабри].
Препарат применяется в виде внутривенных инфузий 1 раз в 4 нед.
Однако при использовании натализумаба необходимо помнить о возможности развития различных побочных эффектов. В частности, его применение может повысить риск развития такого опасного нежелательного явления, как прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ), при этом опасность увеличивается по мере продолжительности терапии, особенно при лечении препаратом более 2 лет. При назначении данного препарата необходимо тщательное наблюдение за пациентами, в том числе мониторинг побочных эффектов: инфекций, включая ПМЛ и инфекции условно-патогенными микроорганизмами; развития гиперчувствительности на введение препарата; побочного влияния на функцию печени и др. В связи с этим разрабатываются специальные программы наблюдения за лицами, получающими натализумаб; препарат назначается только после соответствующего информирования пациента, при этом врач и пациент должны в индивидуальном порядке рассмотреть соотношение пользы и риска при лечении препаратом.
Следующие два новых препарата для лечения ремитирующего РС - Гилениа (финголимод) и Мовектро®Ò (кладрибин), предназначены для перорального приема.
Финголимод является модулятором рецепторов сфингозин-1-фосфата. После фосфорилирования финголимод действует как функциональный антагонист рецепторов сфингозин-1 фосфата 1-го типа, вызывая их смещение с внешней мембраны лимфоцитов на внутреннюю, что делает Т- и В-лимфоциты невосприимчивыми к сигналам, стимулирующим их выход из вторичной лимфоидной ткани . Возникающее в результате этого перераспределение лимфоцитов в лимфоузлы и предотвращение их миграции из лимфоузлов уменьшает поступление аутоагрессивных лимфоцитов в ЦНС . Благодаря липофильности финголимод проникает через гематоэнцефалический барьер и проходит фосфорилизрование в ЦНС . Показано также, что финголимод может оказывать нейропротективное действие и способствует ремиелинизации в ЦНС путем взаимодействия с рецепторами сфингозин-1 фосфата на нейронах .
В двух проведенных исследованиях финголимод использовался в двух суточных дозах: 1,25 или 0,5 мг. В одном из исследований показано преимущество финголимода в обеих указанных дозах в сравнении с ИФН-b1а для внутримышечного введения по таким параметрам эффективности, как частота обострений, и данным МРТ (меньшее количество новых или увеличивающихся гиперинтенсивных очагов в режиме Т2; очагов, накапливающих контрастное вещество в режиме Т1; процент уменьшения объема мозга от исходного уровня). Два случая инфекций с летальным исходом были зарегистрированы в группе, получавшей 1,25 мг финголимода: диссеминированная первичная инфекция, вызванная вирусом Varicellazoster, и энцефалит, вызванный вирусом простого герпеса. Другие нежелательные явления у пациентов, получавших финголимод, включали нефатальные случаи герпетической инфекции, брадикардию и атриовентрикулярную блокаду, артериальную гипертонию, отек макулы, рак кожи и повышение активности печеночных ферментов .
В другом исследовании пациенты получали финголимод в одной из указанных доз или плацебо. Препарат в обеих дозах значительно снижал риск нарастания инвалидизации; МРТ-показатели активности болезни (появление новых или увеличение старых очагов в режиме Т2, очагов, накапливающих контрастное вещество, атрофии мозга). Причинами отмены препарата и нежелательными явлениями, связанными с приемом финголимода, были брадикардия и атриовентрикулярная блокада в начале лечения, отек макулы, повышение печеночных ферментов и легкая артериальная гипертония .
Надо отметить, что зарегистрированной дозой гилении (финголимода гидрохлорида) является 0,5 мг перорально 1 раз/сут.; показанием для ее назначения — ремиттирующий РС, для уменьшения частоты клинических обострений болезни и снижения риска прогрессирования нетрудоспособности. Препарат противопоказан при гиперчувствительности к финголимоду или любому другому его компоненту, беременности и в период грудного вскармливания. Эффективность и безопасность применения препарата гилениа у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Существует также целый ряд состояний, при которых данный препарат назначается с осторожностью. В связи с этим необходимо тщательное обследование пациента перед назначением препарата, наблюдение за приемом первой дозы, а также динамическое наблюдение на фоне приема препарата и контроль нежелательных явлений.
Механизм действия кладрибина связан с тем, что внутриклеточная аккумуляция его активного метаболита, 2-хлородезоксиаденозина трифосфата, приводит к нарушению клеточного метаболизма, угнетению синтеза и репарации ДНК и, соответственно, апоптозу . Кладрибин преимущественно дейст-вует на лимфоциты. Накопление нуклеотидов кладрибина вызывает быстрое и длительное уменьшение количества CD4+ и CD8+ клеток, а также обладает быстрым, но более преходящим влиянием на CD19+ B-клетки с относительной сохранностью других иммунных клеток . Также кладрибин уменьшает уровень провоспалительных цитокинов и хемокинов в сыворотке и цереброспинальной жидкости, экспрессию молекул адгезии, миграцию мононуклеарных клеток .
В плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с ремиттирующим РС, перорально получавших кладрибин в дозе 3,5 мг или 5,25 мг на 1 кг массы тела, по сравнению с группой плацебо отмечено значительное снижение частоты обострений, более высокая доля пациентов без экзацербаций, более низкий риск устойчивого на протяжении 3 мес. прогрессирования инвалидизации, а также значительное уменьшение количества очагов в головном мозге, по данным МРТ. Нежелательными явлениями, которые чаще отмечались в группах, получавших кладрибин, включали лимфоцитопению, инфекцию herpes zoster .
Зарегистрированный препарат Мовектро® в таблетках, содержащих активное вещество кладрибин (10,00 мг в 1 табл.), показан к применению для лечения РС рецидивирующего (ремитирующего) течения. Про-ти-во-показаниями для назначения являются: повышенная чувствительность к кладрибину и другим компонентам препарата; острое инфекционное заболевание или обострение хронического заболевания; снижение иммунитета в связи с заболеванием или вследствие приема иммунодепрессантов, включая циклоспорин, метотрексат, митоксантрон, натализумаб, или длительного применения глюкокортикостероидов; вакцинация в течение предшествующих лечению 3 мес. аттенуированной вакциной (живые или ослабленные вакцины); беременность, период лактации; возраст до 18 лет (недостаточно клинических данных). В связи с тем, что Мовектро®Ò содержит сорбитол, у пациентов с непереносимостью фруктозы его применение не рекомендуется. Также существует ряд состояний, при которых данный препарат назначается с осторожностью.
Терапия Мовектро® проводится курсами; каждый курс состоит в применении одной или двух таблеток в течение первых 4 или 5 дней периода в 4 нед. (расчет дозы проводится на основании необходимых курсов лечения и массы тела пациента). Обычно лечение препаратом начинают с 2 лечебных курсов. В зависимости от выраженности заболевания может быть рекомендовано 4 курса лечения сразу. Эти 2 или 4 курса называют «Начальная терапия». Интервал между курсами лечения Мовектро® в рамках «Начальной терапии» составляет 4 нед. Начальная терапия, включающая 4 последовательных курса, рекомендуется пациентам с выраженной активностью заболевания. Дополнительные курсы начинают через 48 и 52 нед. после завершения начальной терапии. Эти 2 курса называют «Повторная терапия». Как перед началом терапии, так и в период терапии Мовектро® необходимо выполнение определенных об-сле-дований с целью мониторинга состояния пациента.
При вторично-прогрессирующем и ремиттирующем РС при быстром прогрессировании заболевания и неэффективности средств первой линии, изменяющих течение РС, широко используется цитостатический препарат митоксантрон с целью снижения частоты и тяжести обострений и замедления темпа прогрессирования заболевания. Однако при использовании митоксантрона, как и других цитостатических препаратов, необходимо учитывать возможность развития побочных эффектов, в частности миелосупрессии и кардиотоксичности, что требует тщательного отбора пациентов и мониторирования соответствующих показателей. Согласно публикации Multiple Sclerosis Therapy Consensus Group , рекомендуется также снижение максимальной кумулятивной дозы до 100 мг на 1 м2 поверхности тела (в ряде случаев возможно достижение суммарной дозы 140 мг на 1 м2 поверхности тела); проведение эхокардиографии перед каждым введением митоксантрона. Продолжение курса препарата возможно только в случае чувствительности пациента к проводимому лечению и сохранении признаков активности заболевания. При назначении препарата молодым женщинам необходимо учитывать возможность развития длительной или постоянной аменореи. Кроме этого, препарат может влиять и на фертильность у мужчин.
Таким образом, за последние годы отмечается значительное расширение спектра препаратов для лечения РС, что обусловлено не только появлением ряда дженериков давно известных лекарственных препаратов ИФН-b и биоаналога ИФН-b1b, но и регистраций средств с другими механизмами действия. С одной стороны, это увеличивает возможности современной терапии, модулирующей течение РС, с другой стороны, требует индивидуального подхода к подбору лечения с тщательным анализом показаний/противопоказаний и состояний, требующих осторожности, возможных по-бочных явлений, также необходим тщательный мониторинг состояния пациентов в период лечения с целью оценки как эффективности, так и безопасности назначенной терапии.

Литература
1. Байдина Е.В., Бойко А.Н., Брюхов В.В. и др. Результаты клинического исследования российского биоаналога интерферона-бета-1В // Неврологический вестник. 2010. Т. XLII. Вып. 1. С. 41-48.
2. Завалишин И.А., Переседова А.В., Стойда Н.И. и др. Сравнительный анализ эффективности иммуномодулирующей терапии рассеянного склероза ребифом-22 мкг, бетафероном и копаксоном (результаты 3 лет лечения) // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2007. Вып. 4. Рассеянный склероз. С. 99-105.
3. Шмидт Т.Е., Яхно Н.Н. Рассеянный склероз: руководство для врачей. 2-е изд. М.: МЕДпресс-информ, 2010. 272 с.
4. Aharoni R., Arnon R., Eilam R. Neurogenesis and neuroprotection induced by peripheral immunomodulatory treatment of experimental autoimmune encephalomyelitis. J. Neurosci. 2005; 25: 8217-8228.
5. Aharoni R., Kayhan B., Eilam R. et al. Glatiramer acetate-specific T cells in the brain express T helper 2/3 cytokines and brain-derived neurotrophic factor in situ. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003; 100: 14157-14162.
6. Barske C., Osinde M., Klein C. et al. FTY720 (fingolimod) and S1P-receptor 1 and 5 specific agonists increase the number of oligodendrocytes in vitro. Neurology. 2008; 70: Suppl.1: A28. abstract.
7. Bartosik-Psujek H., Belniak E., Mitosek-Szewczyk K. et al. Interleukin-8 and RANTES levels in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis (RR-MS) treated with cladribine. Acta Neurol. Scand. 2004; 109: 390-392.
8. Berger T. Current therapeutic recommendations in multiple sclerosis. J. Neurol. Sci. 2009; 287 S1: S37-S45.
9. Beutler E. Cladribine (2-chlorodeoxyadenosine). Lancet 1992; 340: 952-956.
10. Biernacki K., Antel J.P., Blain M. et al. Interferon beta promotes nerve growth factor secretion early in the course of multiple sclerosis. Arch. Neurol. 2005; 62 (4): 563-568.
11. Boutros T., Croze E., Yong V.W. Interferon-b is a potent promoter of nerve growth factor production by astrocytes. J. Neurochem. 1997; 69: 939-946.
12. Brenner T., Arnon R., Sela M. et al. Humoral and cellular immune responses to Copolymer 1 in multiple sclerosis patients treated with Copaxone. J. Neuroimmunol. 2001; 115: 152-160.
13. Brinkmann V., Davis M.D., Heise C.E.et al. The immune modulator FTY720 targets sphingosine 1-phosphate receptors. J. Biol. Chem. 2002; 277: 21453-21457.
14. Clanet M., Montalban X. (chairmen). The future of multiple sclerosis therapies. — PAREXEL MMS Europe Ltd. 2006; 51 p.
15. Coelho R.P., Payne S.G., Bittman R. et al. The immunomodulator FTY720 has a direct cytoprotective effect in oligodendrocyte progenitors. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007; 323: 626-635.
16. Cohen J.A. , Barkhof F., Comi G. et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. N. Engl. J. Med. 2010; 362 (5): 402-415.
17. Comi G. Induction vs. escalating therapy in multiple sclerosis: practical implications. Neurol. Sci. 2008; 29 Suppl. 2: P. 253-255.
18. Coyle P.K. Early treatment of multiple sclerosis to prevent neurologic damage. Neurology 2008; 71 (24 Suppl. 3): P. 3-7.
19. Dhib-Jalbut S. Glatiramer acetate (Copaxone®) therapy for multiple sclerosis. Pharmacol. Ther. 2003; 98: 245-255.
20. European Study Group on Interferon beta-1b in Secondary Progressive MS. Placebo-controlled multicenter randomized trial of interferon b-1b in treatment of secondary progressive multiple sclerosis. Lancet. 1998; 352: 1491-1497.
21. Foster C.A., Howard L.M., Schweitzer A. et al. Brain penetration ot the oral immunomodulatory drug FTY720 and its phosphorylation in the central nervous system during experimental autoimmune encephalomyelitis: consequences for mode of action in multiple sclerosis. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007; 323: 469-475.
22. Freedman M.S. Induction vs. escalation of therapy for relapsing multiple sclerosis: the evidence. Neurol. Sci. 2008; 29 Suppl. 2: S250-252.
23. Giovannoni G., Comi G., Cook S. et al. A placebo-controlled trial of oral cladribine for relapsing multiple sclerosis. N. Engl. J. Med. 2010; 362 (5): 416-426.
24. Giovannoni G., Goodman A. Neutralizing anti-IFN-b antibodies, How much more evidence do we need to use them in practice? Neurology 2005; 65: 6-8.
25. Gneiss C., Tripp P., Reichartseder F. et al. Differing immunogenic potentials of interferon beta preparations in multiple sclerosis patients. Mult. Scler. 2006; 12 (6): 731-737.
26. Goodin D.S., Frohman E.M., Hurwitz B. et al. Neutralizing antibodies to interferon beta: assessment of their clinical and radiographic impact: an evidence report: report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2007; 68 (13): 977-984.
27. Guarnaccia J.B., Rinder H., Smith B. Preferential depletion of lymphocyte sub-populations by cladribine in a phase III clinical trial in multiple sclerosis. In: Program and abstracts of the World Congress on Treatment and Research in Multiple Sclerosis, Montreal, September 17-20, 2008 (poster).
28. Jacobs L.D., Cookfair D.L., Rudick R.A. et al. Intramuscular interferon beta-1a for disease progression in exacerbating-remitting multiple sclerosis. Ann. Neurol. 1996; 39: 285-294.
29. Janiec K., Wajgt A., Kondera-Anasz Z. Effect of immunosuppressive cladribine treatment on serum leucocytes system in two-year clinical trial in patients with chronic progressive multiple sclerosis. Med Sci. Monit. 2001; 7: 93-98.
30. Johnson K.P., Brooks B.R., Cohen J.A. et al. Copolymer 1 reduces relapse rate and improves disability in relapsing-remitting multiple sclerosis: results of a phase III multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. Neurology. 1995; 45: 1268-1276.
31. Johnson K.P., Calabresi P.A. Interferon-b-1b: prophylactic therapy in multiple sclerosis. Handbook of multiple sclerosis. Ed. S.D.Cook. 3nd ed. Marcel Dekker Inc. 2001: 503-518.
32. Kappos L., Radue E.W., O’Connor P. et al. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N. Engl. J. Med. 2010; 362 (5): 387-401.
33. Kopadze T., Dobert M., Leussink V.I. et al. Cladribine impedes in vitro migration of mononuclear cells: a possible implication for treating multiple sclerosis. Eur. J. Neurol. 2009; 16: 409-412.
34. Mandala S., Hajdu R., Bergstrom J. et al. Alteration of lymphocyte trafficking by sphingosine-1-phosphate receptor agonists. Science. 2002; 296: 346-349.
35. Matloubian M., Lo C.G., Cinamon G. et al. Lymphocyte egress from thymus and peripheral lymphoid organs is dependent on S1p receptor 1. Nature. 2004; 427: 355-360.
36. Mikol D.D., Barkhof F., Chang P. et al. Comparison of subcutaneous interferon beta-1a with glatiramer acetate in patients with relapsing multiple sclerosis (the REbif vs Glatiramer Acetate in Relapsing MS Disease study): a multicentre, randomised, parallel, open-label trial. Lancet Neurol. 2008; 7 (10): 903-914.
37. Miller D.H., Weinshenker B.G., Filippi M. et al. Diffential diagnosis of suspected multiple sclerosis: a consensus approach. Mult. Scler. 2008; 14: 1157-1174.
38. Miron V.E., Jung C.G., Kim H.J. et al. FTY720 modulates human oligodendrocyte progenitor process extension and survival. Ann. Neurol. 2008; 63: 61-71.
39. Niezgoda A., Losy J., Mehta P.D. Effect of cladribine treatment on beta-2 micro-globulin and soluble intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1) in patients with multiple sclerosis. Folia Morphol. (Warsz) 2001; 60: 225-228.
40. Panitch H. Prophylactic therapy — glatiramer acetate (Copaxone). Handbook of multiple sclerosis. Ed. S.D.Cook. 3nd ed. Marcel Dekker Inc. 2001; 541-560.
41. Pinschewer D.D., Ochsenbein A.F., Odermatt B. et al. FTY720 immunosuppression impairs effector T cell peripheral homing without affecting induction, expansion, and memory. J. Immunol. 2000; 164: 5761-5770.
42. Polman C.H., O’Connor P.W., Havrdova E. et al. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N. Engl. J. Med. 2006; 354 (22): 2387-2389.
43. Polman C.H., Reingold S.C., Edan G. et. al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2005 revisions to the “McDonald Criteria”. Ann. Neurol. 2005; 58 (6): 840-846.
44. PRISMS Study Group. Randomized double-blind placebo-controlled study of interferon b-1a in relapsing-remitting multiple sclerosis. Lancet. 1998; 352: 1498-1504.
45. Rice G.P., Filippi M., Comi G. Cladribine and progressive MS: clinical and MRI outcomes of a multicenter controlled trial. Neurology 2000; 54: 1145-1155.
46. Rovira A., Swanton J., Tintore M. et al. A single, early magnetic resonance imaging study in the diagnosis of multiple sclerosis. Arch. Neurol. 2009; 66 (5): 587-592.
47. Rudick R.A., Stuart W.H., Calabresi P.A. et al. Natalizumab plus interferon beta-1a for relapsing multiple sclerosis. N. Engl. J. Med. 2006; 354 (9): 911-923.
48. Schwab S.R., Cyster J.G. Finding a way out: lymphocyte egress from lymphoid organs. Nat. Immunol. 2007; 8: 1295-1301.
49. Sorensen P.S., Deisenhammer F., Duda P. Et al. Guidelines on use of anti-IFN-b antibody measurements in multiple sclerosis: report of an EFNS Task Force on IFN-b antibodies in multiple sclerosis. Europ. J. Neurol. 2005; 12: 817-827.
50. SPECTRIMS Study Group. Randomized controlled trial of interferon-beta-1a in secondary progressive MS. Clinical results. Neurology. 2001; 56: 1496-1504.
51. Swanton J.K., Fernando K., Dalton C.M. et al. Modification of MRI criteria for multiple sclerosis in patients with clinically isolated syndromes. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2006; 77 (7): 830-833.
52. Swanton J.K., Rovira A., Tintore M. et al. MRI criteria for multiple sclerosis in patients presenting with clinically isolated syndromes: a multicentre retrospective study. Lancet Neurol. 2007; 6 (8): 677-686.
53. The IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis: I. Clinical results of a multicentral, randomized double bind, placebo-controlled trial. Neurology. 1993; 43: 655-661.
54. Tur C., Tintore M., Rovira A. et al. Very early scans for demonstrating dissemination in time in multiple sclerosis. Mult. Scler. 2008; 14 (5): 631-635.
55. Wiendl H., Toyka K.V., Rieckman P. et al. Basic and escalating immunomodulatory treatments in multiple sclerosis: current therapeutic recommendations. J. Neurol. 2008; 255: 1449-1463.
56. Yong V.W., Chabot S., Stuve O., Williams G. Interferon beta in the treatment of multiple sclerosis: mechanisms of action. Neurology 1998; 51: 682-689.