Roztroušená skleróza. Problematika diagnostiky a léčby roztroušené sklerózy Získejte léčbu v Koreji, Izraeli, Německu, USA

24 #1 (42), 2016

MDT 616.832-004.2-07-08

A.A. Hamidullah

Západokazašská státní lékařská univerzita pojmenovaná po A.I. Marat Ospanov, Aktobe, Kazachstán

MODERNÍ ASPEKTY DIAGNOSTIKY A LÉČBY ROZtroušené sklerózy

Tento článek představuje přehled literárních údajů pokrývajících problematiku etiologie, patogeneze, kliniky a léčby roztroušené sklerózy v současné fázi. Podrobně jsou zvažovány klinické rysy průběhu roztroušené sklerózy, přístupy ke jmenování imunoglobulinů.

Klíčová slova: roztroušená skleróza, demyelinizace, interferony, centrální nervový systém, autoimunitní proces

Roztroušená skleróza (RS) je chronické onemocnění centrálního nervového systému autoimunitního charakteru, které se projevuje multifokálními neurologickými příznaky a je charakterizováno tvorbou mnohočetných ložisek demyelinizace v mozku a míše. Onemocnění je charakterizováno zvlněným průběhem s obdobími exacerbace a úplné nebo částečné remise. RS většinou postihuje mladé lidi ve věku 20 až 40 let, vzácně debutuje v dětství a u lidí starších 50 let. V současné době jsou na světě asi 3 miliony lidí s RS. Ženy onemocní 1,5-2krát častěji než muži.

Lékařský a společenský význam RS je dán tím, že toto onemocnění je charakterizováno rozvojem trvalé invalidity. Během prvních 5 let od začátku RS ztrácí schopnost pracovat 42,6 % pacientů a při trvání onemocnění do 10 let - 71,8 %. V posledních letech došlo k významnému nárůstu prevalence RS po celém světě. Je to dáno jak skutečným nárůstem výskytu RS, tak zdokonalováním diagnostických metod s plošným zaváděním moderních neurozobrazovacích výzkumných metod do neurologické praxe, které umožňují identifikovat onemocnění v rané fázi vývoje.

Na základě mnoha epidemiologických studií byly odhaleny rozdíly v prevalenci onemocnění v závislosti na zeměpisné šířce. Tyto rozdíly umožňují podmíněně identifikovat tři rizikové zóny pro RS – vysoké, střední a nízké (Kiyingke, 1993): zóna vysokého rizika s prevalencí onemocnění 30 a více případů na 100 tisíc obyvatel zahrnuje regiony ležící severně od 30. paralelně na všech kontinentech, zóna středního rizika zahrnuje země, kde se tento ukazatel pohybuje od 5 do 29 případů na 100 tisíc obyvatel, v zóně nízkého rizika je méně než 5 případů na 100 tisíc obyvatel. Riziko rozvoje RS je spojeno nejen s místem bydliště, ale také s příslušností k určité rase, etnické skupině: ve větší míře,

nemoc je mezi lidmi běžná kavkazská rasa, vzácné v Japonsku, Koreji, Číně: od 2 do 6 případů na 100 tisíc obyvatel.

V etiologii RS hrají podle četných studií důležitou roli autoimunitní mechanismy v důsledku aktivace T-lymfocytů, s následkem poškození proteinů a lipidů myelinové pochvy. Kromě toho existuje polygenní teorie rozvoje RS, podle které mnoho genů, vzájemně se ovlivňujících, tvoří predispozici k RS, tzn. genová kontrola je zodpovědná za imunitní odpověď. Systém HLA (Human Leucocyte Antigen) přitom hraje roli při spouštění imunitní odpovědi v reakci na zavedení jakéhokoli antigenu. Tento systém představuje soubor alel genů, které určují rozdíl v imunitních odpovědích každého člověka.

V současné době jeden z možné příčiny RS je léčena jako virová infekce. Spojení onemocnění s žádným konkrétním virem nebylo možné identifikovat, ale hlavní role je dána herpetickým virům. Také se předpokládá, že příčinou může být vzteklina, spalničky a sexuálně přenosný retrovirus.

V patogenezi RS se uvažuje o dvoufázovém modelu v podobě rozvoje zánětlivé odpovědi v CNS a neurodegenerace. Zánět zahrnuje aktivaci buněk imunitního systému, jejich průnik hematoencefalickou bariérou a destrukci myelinového vlákna. Neurodegenerativní procesy, které se vyvíjejí mimo stadium exacerbace RS, jsou doprovázeny poškozením a odumíráním nejen axonů, ale i samotných neuronů. Zánětlivé a degenerativní procesy v CNS se liší klinickými projevy, průběhem onemocnění, biochemickými a neurozobrazovacími parametry, morfologickými změnami a odpovědí na terapii. Projevem aktivního zánětlivého procesu jsou klinické exacerbace RS, tvorba nových ložisek s akumulací kontrastní látky v nich při MRI studii a pozitivní dynamika neurologického obrazu při

A.A. Khamidulla, e-mail: [e-mail chráněný]

RECENZE LITERATURY | 25

kortikosteroidní terapie. Degenerativní poškození je hlavním faktorem progresivního neurologického deficitu u RS. Přítomnost neurodegenerativního procesu potvrzuje také odumírání axonů, apoptóza oligodendrocytů, neuronů a také narůstající atrofie mozku a míchy.

Pro rozvoj autoimunitního poškození se musí infekční agens dostat do těla člověka s genetickou predispozicí. V tomto případě se v periferní krvi aktivují autoagresivní T-lymfocyty. Při změně imunitního stavu tělo ztrácí schopnost „rozlišovat“ své vlastní antigeny od cizích a imunitní systém začíná „útočit“ na antigeny vlastních tkání. V případě RS se takovým cílem stává myelin CNS. Aktivované autoagresivní T-lymfocyty se pomocí adhezních molekul přichytí na cévní endotel hematoencefalické bariéry, rozruší ji a proniknou do CNS. Tam jsou reaktivovány myelinovými autoantigeny, vylučujícími prozánětlivé cytokiny. Významnou roli v rozvoji autoimunitního procesu u RS hrají prozánětlivé cytokiny produkované T-1 lymfocyty, jako je tumor nekrotizující faktor, interferon-gama, interleukin-2. Cytokiny produkované T-2 lymfocyty mají regulační vlastnosti a potlačit zánět. Patří sem interleukiny - 4,5,10. Několik studií zaznamenalo vztah mezi zvýšená úroveň exprese prozánětlivých cytokinů a aktivity onemocnění. Během remise se naopak zvyšuje hladina exprese některých protizánětlivých cytokinů. Zvýšení hladiny zánětlivých markerů v období klinické remise může sloužit jako kritérium pro blížící se exacerbaci. Včasná detekce vysokých titrů prozánětlivých cytokinů umožňuje předepisovat preventivní terapii.

Na patogenezi RS se podílejí procesy nejen buněčné, ale i humorální imunity, zprostředkované B-lymfocyty, které produkují protilátky proti proteinům a lipidům myelinové pochvy s aktivací komplementového systému. Aktivace komplementu spustí kaskádu reakcí vedoucích k destrukci myelinu.

Podle průběhu RS se rozlišují varianty: recidivující, sekundárně progresivní, primárně progresivní a primárně progresivní s exacerbacemi. Recidivující-remitující RS je pozorována v 85 % případů, kdy období exacerbací končí úplnou nebo částečnou remisí. U 50 % pacientů s relabující-remitující RS je několik let po klinickém debutu pozorována postupná progrese neurologických poruch s přechodem do sekundárně progresivní RS. Primárně progresivní RS se vyskytuje v 10–15 % případů. Současně dochází k trvalému nárůstu neurologického deficitu

Cyte je pozorován od počátku onemocnění, remise v této formě nejsou pozorovány. Primárně progresivní RS s exacerbacemi je vzácná, ve 3–5 % a je charakterizována progresivním prohlubováním neurologického deficitu, proti kterému dochází k exacerbacím.

Samostatně se rozlišuje klinicky izolovaný syndrom, který je první epizodou vývoje neurologických příznaků. Pacienti s klinicky izolovaným syndromem mají vysoké riziko přechodu do klinicky významné RS v blízké budoucnosti. Přirozené studie ukázaly, že během následujících 1–3 let prodělá 50–60 % pacientů s klinicky izolovaným syndromem druhou ataku a rozvine se u nich klinicky významná RS.

RS je charakterizována různými klinickými projevy. Ve světě je obecně přijímáno hodnocení klinického stavu pacientů pomocí škály funkčních systémů poškození (FSS) a škály rozšířeného postižení J. Kurtzkeho (EDSS). Škála FSS zahrnuje hodnocení závažnosti symptomů poškození různých převodních systémů mozku v bodech od 0 do 6 a škála EDSS hodnotí celkový stupeň postižení v bodech od 0 do 10.

Nejcharakterističtějšími klinickými projevy RS jsou motorické poruchy ve formě centrální paralýzy, cerebelárních symptomů a pánevních centrální typ, zrakové poruchy. Spastická paréza, která se vyvine v důsledku demyelinizace kortikospinálního traktu, je pozorována u 90 % pacientů a vede k těžkému stupni invalidity. Pohybové poruchy se mohou vyvinout ve formě para-, tri- a tetraparézy s primární lézí dolních končetin.

K porážce mozečku dochází v % případů. Ataxie je častým příznakem a chůze pacienta s RS je označována jako spasticko-ataktická. Cerebelární příznaky se projevují poruchou chůze, dysmetrií, dysdiadochokinezí, záměrným třesem končetin. Záměrné chvění hlasivek a řečových svalů způsobí, že pacientova řeč je přerušovaná „skandovaná“. Záměrný třes v kombinaci s nystagmem a skandovanou řečí je součástí známé Charcotovy triády a marburská pentáda navíc zahrnuje blanšírování spánkových polovin optických plotének, ztrátu břišních reflexů.

Zrakové postižení u RS může být velmi různorodé. Nejčastěji se vyskytuje retrobulbární neuritida (v třetině případů doprovází počátek onemocnění). Snížené vidění u retrobulbární neuritidy je spojeno s demyelinizací vláken zrakového nervu. V tomto případě nejsou změny na fundu detekovány. Několik týdnů po nástupu onemocnění závažnost

NEUROCHIRURGIE A NEUROLOGIE KAZACHSTÁNU

vidění může být plně obnoveno (v 77 % případů). V tomto období lze detekovat fenomén "klinického štěpení" v optické sféře, tzn. na fundu se vytvoří blanšírování spánkové poloviny nebo celé terče zrakového nervu a zůstanou zachovány zrakové funkce.

Okulomotorické poruchy jsou pozorovány v 17-46% případů. Přechodné zdvojení se vyvine v časných stádiích onemocnění u každých 10 pacientů, s dalším průběhem onemocnění - u každého 3. Klasickými okulomotorickými poruchami u RS jsou nystagmus a internukleární oftalmoplegie. Nystagmus, který je projevem záměrného chvění okohybných svalů, zhoršuje vidění pro obtížnou fixaci. Internukleární oftalmoplegie je spojena s poškozením mediálního podélného fascikula v mozkovém kmeni.

Poruchy citlivosti jsou pozorovány již v časných stadiích onemocnění asi u poloviny pacientů. Spontánní parestézie jsou jedním z nejčasnějších příznaků RS, často se vyskytují na konečcích prstů a poté se šíří proximálně. Zvláště často je narušena hluboká citlivost (zadní míšní sloupce jsou postiženy v 85-95% případů v různých stádiích onemocnění). V důsledku demyelinizace vodičů hluboké citlivosti se objevuje Lermitteův příznak - pocit průchodu elektrického proudu páteří při záklonu hlavy.

Centrální pánevní dysfunkce ve formě retence moči a zácpy jsou také charakteristické pro RS a rozvíjejí se u 75 % pacientů. Neuropsychologické poruchy se projevují euforií se sníženou kritikou, poruchou pozornosti a paměti a depresí. Syndrom neustálé únavy se vyskytuje v 75-92% případů. Podle řady autorů byly kognitivní poruchy pozorovány u více než 65 % pacientů s RS.

V klinickém obrazu RS syndrom klinické disociace popsaný D.A. Markov a A.L. Leonovič. Jde o rozpor mezi objektivními příznaky léze drah a subjektivními pocity pacienta. Například pokles svalové síly na nohou pacienta na 2–3 body je kombinován s tím, že pacient může ujít více než 2 km volně, bez cizí pomoci. U pacienta se zvýšenými šlachovými reflexy a přítomností patologických reflexů je stanovena svalová hypotenze, která je způsobena současným poškozením mozečku.

Pro stanovení diagnózy RS je nezbytný důkladný sběr a analýza historie onemocnění. Zjištění doby první ataky a prvních příznaků RS, důkladné neurologické vyšetření k identifikaci příznaků poškození centrální nervové soustavy jsou hlavními fázemi diagnostiky. Pouze paraklinická data

dále potvrdit diagnózu. Charakteristickými změnami v mozkomíšním moku je průkaz oligoklonálních protilátek proti myelinovým proteinům a zvýšení koncentrace imunoglobulinu G. Pro diagnostiku RS se využívají neurozobrazovací výzkumné metody - MRI mozku a míchy v T2 režimu. V tomto případě jsou ložiska demyelinizace definována jako hyperintenzivní. U spolehlivé RS se v 95 % případů nacházejí taková ložiska, která jsou lokalizována především periventrikulárně, v corpus callosum, v mozkovém kmeni, mozečku, míše, hlavně v krční oblasti.

Léčba RS zůstává jedním z nejzávažnějších problémů praktické neurologie. Strategickým cílem léčby RS je zpomalit rozvoj postižení. Hlavními cíli terapie jsou léčba a prevence exacerbací, oslabení progrese onemocnění. Glukokortikosteroidy jsou léčbou volby u exacerbací RS. Nejvýhodnější je použití methylprednisolonu, protože jeho účinnost a bezpečnost byla prokázána v mnoha studiích. Methylprednisolon ovlivňuje imunitní systém různými způsoby: zpomaluje aktivaci a proliferaci T-lymfocytů, snižuje tvorbu protilátek a snižuje permeabilitu BBB. K zastavení exacerbace se provádí pulzní terapie - 1000 mg methylprednisolonu po dobu 5 dnů. U pacientů s těžkými relapsy RS, kteří nereagují na léčbu kortikosteroidy, může plazmaferéza vyvolat významné zlepšení jejich stavu. Může být také kombinován s hormonální nebo jinou imunosupresivní terapií.

Hlavními terapeutickými činidly používanými v současnosti k léčbě RS bez exacerbace jsou imunomodulátory (léky interferon-beta, glatiramer acetát) a imunosupresiva (mitoxantron a natalizumab). Donedávna zůstávají léky první volby interferon-beta a glatiramer acetát. Jejich terapeutický účinek na aktivitu RS u relabující-remitující RS a sekundárně progresivní RS s exacerbacemi byl prokázán v několika multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích sledování mozku kontrolovaných magnetickou rezonancí. Tyto léky snižují frekvenci a závažnost exacerbací, oddalují progresi invalidity a vznik nových lézí podle MRI mozku.

Betaferon byl prvním interferonem-beta uvedeným do klinické praxe. V pilotních studiích byla prokázána účinnost betaferonu: snižuje frekvenci exacerbací u remitující RS o 34 %, počet hospitalizací o 43 %,

RECENZE LITERATURY | 27

vede k poklesu tvorby nových aktivních ložisek v mozku a míše, zpomaluje progresi onemocnění. Přípravky "Rebif" a "Avonex" jsou interferony beta-1a. Rebif lze použít ve 2 dávkách - 22 mcg a 44 mcg. Ve srovnání dvou dávek ve studii PRISMS (Prevention of Relapses and disability by Interferon beta-la Subcutaneously in Multilpe Sclerosis) se ukázalo, že použití větší dávky vede ke zpomalení tvorby nových ložisek demyelinizace a, v souladu s tím nižší progrese onemocnění o 33 % ve srovnání s placebem. Ve studii ETOMS (Early Treatment Of Multiple Sclerosis) je však na začátku onemocnění doporučeno nižší dávkování 22 mikrogramů. A právě tuto dávku je povoleno používat u dětí od 14 let. Výsledky studií na Avonexu (CHAMPS - Controlled High-risk subjects Avonex Multiple sclerosis Prevention Study - studie účinnosti Avonexu v prevenci RS u jedinců s vysokým rizikem jejího rozvoje) prokázaly, že jeho užívání po klinicky izolovaném syndromu se prodlužuje období před rozvojem významných RS o 43 %. Výhodou Avonexu je, že má kumulativní účinek a aplikuje se jednou týdně. Při této frekvenci užívání zůstává Avonex účinný při snižování frekvence exacerbací o 32 %, snižuje riziko rozvoje kognitivní poruchy o 47 % a nezpůsobuje nežádoucí účinky.

Glatiramer acetát působí na zcela počáteční článek v patogenezi RS, vytváří silnou vazbu s hlavním histiokompatibilním komplexem II. třídy, vytěsňuje ostatní autoantigeny z trimolekulárního komplexu a je jakoby falešným cílem pro aktivované autoagresivní T-lymfocyty. Interakce glatiramer acetátu s T-lymfocyty vede k proliferaci T-lymfocytů specifických pro Copaxone, které mohou pronikat do BBB. Studie zahrnující pacienty s RS s konstantním podáváním léku ukázaly posun v odpovědi T-buněk směrem k syntéze protizánětlivých cytokinů – interleukinů – 4, 10, tumor nekrotizujícího faktoru – beta atd., poskytujících ochranný účinek. Studie provedená v USA ukázala, že lék nejen pomáhá zmírňovat exacerbace, ale také zpomaluje nárůst invalidity.

V současné době se spolu s léky první generace objevily nové léky druhé generace. Pro léčbu relabující-remitující RS byl Fingolimod, první perorální lék, schválen jako lék druhé volby. Fingolimod je syntetický modulátor sfingosin-1-fosfátových receptorů na povrchu lymfocytů. Snižuje výdej aktivovaných T-lymfocytů

z lymfatických uzlin a jejich pronikání do centrálního nervového systému, čímž se snižuje závažnost zánětu, stupeň poškození nervové tkáně. Účinnost a bezpečnost léku byla prokázána v placebem kontrolované studii fáze III fingolimod (FREEDOMS), která prokázala významné snížení frekvence exacerbací ve srovnání s placebem o 60 % (v dávce 1,25 mg), snášenlivost byla rovněž blízko placeba.

K lékům druhé generace lze přiřadit i syntetický protinádorový lék Mitoxantrone. Jde o cytotoxický lék, který přerušuje syntézu DNA, čímž zastavuje proliferaci leukocytů. Používá se především při léčbě sekundárně progresivní RS, progresivní RS s exacerbacemi a „agresivní“ RS rezistentní na terapii první generace.

V léčbě RS, zejména při jejím agresivním průběhu, je účinné použití natalizumabu, který patří do skupiny rekombinantních monoklonálních protilátek proti adhezivním molekulám, které blokují průnik lymfocytů hematoencefalickou bariérou do centrálního nervového systému. nervový systém. Natalizumab je indikován u pacientů s aktivním onemocněním navzdory léčbě interferonem a u pacientů s rychle progredující těžkou RS. I přes prokázanou účinnost natalizumabu ve velkých klinických studiích je jeho použití spojeno s rizikem závažných oportunních infekcí a rozvojem progresivní multifokální leukodystrofie.

V posledních letech se v léčbě RS ukázalo jako účinné použití intravenózních imunoglobulinů. Intravenózní imunoglobuliny jsou léky, které se skládají z protilátek filtrovaných z darované krve několika tisíc lidí. Mezi hlavní mechanismy jejich působení patří: ovlivnění autoprotilátek, potlačení reakce vazby komplementu, aktivace Fc receptorů a blokáda makrofágů, potlačení syntézy zánětlivých cytokinů a adhezivních molekul, aktivace funkce T-buněk. Byla provedena řada velkých randomizovaných studií, které prokázaly významný účinek intravenózního imunoglobulinu na snížení aktivity onemocnění: v roce 1998 Fazekas et al (148 pacientů s relaps-remitující RS); J. Haas, O. Homes v roce 2007 (173 těhotných žen s relaps-remitující RS); D. Pohlau a kol. v roce 2007 (231 pacientů s progresivní RS). Na základě evropských doporučení jsou v současnosti intravenózní imunoglobuliny považovány za terapii druhé linie u relabující-remitující RS s exacerbacemi. Indikacemi pro tento typ léčby jsou intolerance léků první volby (stupeň doporučení B) a těhotenství.

Mezi nové přístupy k léčbě autoimunitních onemocnění nervového systému patří např.

NEUROCHIRURGIE A NEUROLOGIE KAZACHSTÁNU

res představuje transplantaci krvetvorných buněk pomocí vysokodávkované imunosupresivní terapie. Transplantace kmenových buněk byla k léčbě RS poprvé použita v roce 1995. Od tohoto roku je tato metoda využívána v řadě center v Evropě, Rusku, Izraeli, Číně, USA, Kanadě, Austrálii a Latinské Americe. Dosud bylo provedeno více než 700 takových výkonů u pacientů s různými formami RS. Bezpečnost a účinnost metody byla studována v mezinárodních multicentrických studiích. Transplantace kmenových buněk sestává z několika fází: 1) odběr hematopoetických kmenových buněk z kostní dřeně pacienta; 2) provedení masivní imunosupresivní terapie k potlačení autoagresivních T-lymfocytů; 3) zavedení hematopoetických kmenových buněk. Výsledky mezinárodních klinických studií ukazují, že transplantace kmenových buněk v kombinaci s imunosupresí může u většiny pacientů s RS zcela zastavit progresi onemocnění. Ze 183 pacientů s RS zařazených do registru Evropské skupiny pro transplantace kostní dřeně od roku 1995 do roku 2004 mělo 63 % po transplantaci stabilní zlepšení a stabilizaci v průběhu onemocnění. U většiny pacientů došlo ke snížení stupně postižení na škále EDSS o 1–4 body a k výraznému snížení frekvence exacerbací. V čem

přežití bez progrese bylo 60–80 %.

V Kazachstánu jsou první experimentální studie v léčbě RS věnovány využití fetálních hepatocytů. Při hodnocení dlouhodobých výsledků fetální neurotransplantace u pacientek s RS po dobu 36 měsíců vykázalo 93,3 % pozitivní klinický efekt v podobě regrese stupně postižení dle škály EDSS o 21,9 %, stejně jako pozitivní dynamiku na MRI v podobě poklesu počtu a velikosti demyelinizačních ložisek s regresí perifokálního edému kolem nich, došlo k výraznému poklesu markeru poškození nervové tkáně v likvoru (rozdíl mezi kontrolní a hlavní skupinou bylo 78,5 %).

RS tedy dnes zůstává společensky významným onemocněním vedoucím k těžké invaliditě pacientů. Stávající metody léčby umožňují s různou mírou účinnosti snížit riziko exacerbací, zpomalit progresi onemocnění a oddálit invaliditu. Problematika léčby RS vyžaduje další podrobné studium. Je nutné provádět rozsáhlé randomizované studie vyvíjených léků, ověřovat a potvrzovat výsledky experimentálních klinických studií.

BIBLIOGRAFIE

1. Schmidt T. E., Yakhno N. N. Roztroušená skleróza: průvodce pro lékaře. - 3. vyd. - M.: MEDpress-inform, 2012.

2. Konovalov O.E., Tarbaeva E.A. Studium kvality života pacientů s roztroušenou sklerózou pomocí dotazníků MSIS-29 a MOS SF-36 // Časopis vědeckých článků „Health & education millennium“, 2013, ročník 15, č.

3. Neutralizing Antibodies to Interferon Beta in Multiple Sclerosis, Dr Rachel Ann Farrell / Diplomová práce předložená v dubnu 2010 na University College London k získání titulu doktora filozofie (PhD), oddělení neurozánětlivého institutu neurologie University College London, Queen Square, Londýn, Velká Británie.

4. Kicherova O. A., Reyhart L. I., Bychenko S. M. Roztroušená skleróza - Tyumen: City-press, 2007.

5. Karnaukh V.N. Analýza postižení u roztroušené sklerózy // Siberian Medical Journal, 2011. - č. 1. - S. 115-117.

6. Schmidt T.E. Na základě materiálů 26. konference ECTRIMS (Evropský výbor pro léčbu a studium roztroušené sklerózy) // Neurologický časopis. - 2011. - č. 6. - S. 50-58.

7. Schmidt T.E. Na základě materiálů 22. kongresu ENS - European Neurological Societies) // Neurological Journal. - 2012. - č. 4. - S. 56-61.

8. Schmidt T.E. Roztroušená skleróza ve sborníku z 23. kongresu Evropské neurologické

Společnosti, Španělsko, Barcelona, ​​​​8-11 června 2013 // Neurologický časopis. - 2013. - č. 4. - S. 48-55.

9. Khabirov F.A., Babicheva N.N., Khaibullin T.I. Klinické a epidemiologické charakteristiky roztroušené sklerózy v Republice Tatarstán // Neurologický bulletin. - 2010. - T.43, vydání 1. - S. 9-13.

10. Nová éra ve studiu roztroušené sklerózy: názory na terapeutické přístupy / per. z angličtiny: SvitGroup-Press, 2012. - 94 s.

11. Careva E.Yu. Farmakogenomické studie účinnosti léčby roztroušené sklerózy imunomodulačními léky: diss. - M., 2012. - 147 s. - Bibliografie: s.117-147.-04201351182

12. Schmidt T.E. Nová data o epidmiologii, patogenezi a klinice roztroušené sklerózy (na základě materiálů 28. kongresu ECTRIMS-European Committee for the Research and Treatment of Multiple Sclerosis, Lyon, 2012) // Neurological Journal.

2013. - č. 1. - S. 39-44.

13. Schmidt T.E. Zánět a degenerace u roztroušené sklerózy // Neurologický časopis. -2006. - č. 3. - S. 46-52.

14. Arnold D. Důkazy pro neuroprotekci a remyelinizaci pomocí zobrazovacích technik // Neurologie.

2007. - Sv. 68 (Suppl. 3). - P. S83 40.

15. Barkova E.N., Shmurygina E.A., Kurlovič N.A. Imunologické změny u roztroušené sklerózy v remisi // Sborník vědeckých

PŘEHLED LITERATURY

abstrakty a články "Zdraví a vzdělávání v XXI století". - 2010. - č. 2. - 160 s

16. Dhib-Jalbut S. Patogeneze poškození myelinu/ oligodendrocytů u roztroušené sklerózy I/ Neurologie. - 2007. - Sv. 68 (Suppl. 3). - P.SI3 21.

17. Schmidt T.E. Neurodegenerace u roztroušené sklerózy a neuroprotektivní účinek glatiramer acetátu (přehled literatury) // Journal of Neurology and Psychiatry. - 2012. - č. 9. - S. 123-128.

18. Pittock SJ, Rodriguez M. Benigní roztroušená skleróza: zřetelná klinická intimita s terapeutickými důsledky. Curr Top Microbiollmmunol 2008; 318:1-17.

19. Velskaya G.N., Lukashevich I.G., Kutepova N.V. Využití Kurtzkeho škály pro hodnocení závažnosti stavu pacientů s roztroušenou sklerózou v klinické praxi: učební pomůcka.

Čeljabinsk. - 2008.

20. Henrich Mattle Marco M. Neurologie: učebnice: per. s ním. - 2. vyd. - M.: MEDpress-in-form, 2009.

21. Golubev V.L., Vein A.M. Neurologické syndromy: Průvodce pro lékaře. - 2. vyd. - M. MEDpress-inform, 2007. - S. 293-324, 375-384.

22. Panteleeva E.A., Varkhatova V.P., Zavalishin I.A. Spastická paréza u roztroušené sklerózy: klinické, neurofyziologické a biochemické aspekty // Neurologický časopis. - 2009.

- Č. 5. - S. 18 - 21.

23. Rocca M., Gatti R., Agosta F. a kol. Vliv složitosti úkolů při koordinovaných pohybech rukou a nohou u pacientů s RS s únavou a bez ní // J. Neurol. - 2009. Sv. 256.P. 470 482.

24. TelfezN.. Rio./., Tintore M. a kol. Únava u roztroušené sklerózy časem přetrvává // J. Neurol. 2006 sv. 253. S. 1466 1470.

25. Makarov A. Yu., Pomnikov V. G., Senkina A. G. Benigní roztroušená skleróza, hodnocení pracovní kapacity pacientů // Praktická medicína. - 2013. - č. 1-1 (68). - S. 114-116.

26. Příručka roztroušené sklerózy / Ed. S. Cook.

NY? 2006. - 512 s.

27. Haensch C., Jorg J. Autonomní dysfunkce u roztroušené sklerózy // J. Neurol. - 2006. - Sv. 253 (Suppl. 7). - S. 1/3-1/9.

28. Merkelbach S., HaenschC., HemmerB. etal. Roztroušená skleróza a autonomní nervový systém // J. Neurol. - 2006. - Sv. 253 (Suppl. 1). - S. 1/21-1/25.

29. Schwartz P.G. Vliv poruch pomočování na kvalitu života pacientů s roztroušenou sklerózou a pacientů s akutní cévní mozkovou příhodou // Neurologický časopis. - 2006. - č. 2. - S. 12-15.

30. Elagina I.A., Schmidt T.E. Únava u roztroušené sklerózy // Neurologický časopis. -2008. - č. 1. - S. 37 - 45.

31. Kasatkin D.S., Spirin N.N. Možné mechanismy vzniku únavového syndromu na klinice roztroušené sklerózy // Neurologický časopis. - 2006. - Vydání. 3. - S. 87 - 91.

32. Sharov D.A. Integrální hodnocení kvality života u pacientů s roztroušenou sklerózou // Neuroimunologie. - 2009. - V. 7. - č. 1. - S. 105-106.

33. Markov D.A., Leonovič A.L. Roztroušená skleróza - M.: Medicína, 1976.

34. Odinak M.M., Mosevitsky M.I., Visaga G.N. [a další] Diagnostické algoritmy pro roztroušenou sklerózu // Neuroimunologie. - 2009. - T. 7. - S. 78-79.

35. Simon J.H. Standardizovaný protokol MR zobrazování pro roztroušenou sklerózu: Konsorcium center MS Consensus Guide-lines / J.H. Simon, D. Li, A. Traboulsee a kol. // AJNR Am J Neuroradiol. - 2006. V. 27. - S. 455-461.

36. Lovblad KO, Anzalone N, Dorfler A, et al. MR zobrazení u roztroušené sklerózy: přehled a doporučení pro současnou praxi. AJNR Am J Neuroradiol 2010; 31:983-9.

37. Schmidt T.E. K individualizovanému přístupu k léčbě pacientů s roztroušenou sklerózou // Neurologický časopis. - 2011. - č. 16(2). - S. 4 - 10.

38. Evtushenko S.K., Derevianko I.N. Moderní přístupy k léčbě roztroušené sklerózy: úspěchy, zklamání, naděje // Mezinárodní neurologický časopis. - 2006. - č. 2 (6).

39. Gusev E.I., Bojko A.N. Roztroušená skleróza: úspěchy desetiletí // Journal of Neurology and Psychiatry. S.S. Korsakov (speciální vydání "Roztroušená skleróza"). - 2007. - V. 4. - S. 4-14.

40. Bojko A.N. [et al.] Patogenetická léčba roztroušené sklerózy: současnost a budoucnost // Journal of Neurology and Psychiatry im. S.S. Korsakova (speciální vydání "Roztroušená skleróza" 2). - 2009. - T.109. - S. 90 -100.

41. Schmidt T.E. Patogenetická léčba roztroušené sklerózy // Lékařská rada. - 2010. - č. 9-10. - S. 74-79.

42. Blanchete F., Neuhaus O. Glatiramer Acetate. Avidence pro dvojí mechanismus účinku // J. Neurol. 2008. V. 255 (Suppl. 1). S. 26-36.

43. Kappos L, Polman CH, Freedman MS, a kol. Léčba interferonem beta-1b oddaluje konverzi na klinicky definitivní a McDonaldovu RS u pacientů s klinicky izolovanými syndromy. Neurolog 2006; 67:1242-9.

44. Tomassini V.. PaolUlo A. et al. Prediktory dlouhodobé klinické odpovědi na terapii interferonem beta u relabující-remitující RS // J. Neurol. - 2006. - Sv. 253. - S. 287-293.

45. Arnold D., Narayanan S., Antel S. Léčba glatiramer acetátem chrání axony u pacientů s klinicky izolovanými syndromy: důkazy ze studie PreClSe // Roztroušená skleróza. - 2008. - Sv. 14.-P. S10, 17.

46. ​​​​Anion R. Indukuje glatiramer acetát neurogenezi u experimentální autoimunitní encefalomyelitidy? AHOJ. Neurol. - 2007. - Sv. 254 (Suppl. 1). - S. 41-46.

47 Chun J, Hartung HP. Mechanismus účinku perorálního fingolimodu (FTY720) u roztroušené sklerózy. Clin Neuropharmacol 2010; 33:91-101.

48. Kappos L, Radue EW, O "Connor P, et al. Placebem kontrolovaná studie perorálního fingolimodu u relabující roztroušené sklerózy. N Engl J Med 2010; 362: 387A01.

49. Cohen JA, Barkhof F, Comi G, et al. Perorální fingolimod nebo intramuskulární interferon pro relabující roztroušenou sklerózu. N Engl J Med 2010; 362:402-15.

NEUROCHIRURGIE A NEUROLOGIE KAZACHSTÁNU

50. Marriott JJ, Miyasaki JM, Gronseth G, a kol. Zpráva o důkazech: Účinnost a bezpečnost mitoxan-tronu (Novantrone) při léčbě roztroušené sklerózy: Zpráva podvýboru Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurologie 2010; 74:1463-70.

51. Ilves A.G., Prakhova L.N., Zavolokov I.G. Účinnost a bezpečnost Mitoc-Santrone u roztroušené sklerózy. Stručný přehled literatury a popis klinického případu sekundární leukémie // Neurologický časopis. -2013. - č. 2. - S. 37 - 41.

52. Chan A.. Stuve O., von Ahsen N. Imunosuprese v klinické praxi // J. Neurol. 2008 sv. 255 (Suppl. 6). - str. 22 27.

53. Sidorenko T.V., Kolyak E.V., Bojko A.N. Natalizumab: nový lék pro léčbu roztroušené sklerózy // Journal of Neurology and Psychiatry. S.S. Korsakov (speciální vydání „Roztroušená skleróza“ 2). - 2009. - T. 109. - S. 122-129.

54. Engelhardt B, Kappos L. Natalizumab: cílení na alfa4-integriny u roztroušené sklerózy. Neurodegener Dis 2008; 5:16-22.

55. Hutchinson M., Kappos L., Calahresi P. a kol. Účinnost natalizumabu u pacientů s relabující roztroušenou sklerózou: podskupinové analýzy AFFIRM a SENTINEL // J. Neurol. -2009. sv. 256. - S. 405415.

56. Suponeva N.A., Piramidov M.A. Intravenózní imunoterapie v neurologii: monografie. -2. vyd. - M.: Horká linka - Telecom, 2014.

57. Shechenko Yu. L. [et al.] Autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk u pacientů s progresivními formami roztroušené sklerózy // Neurologický časopis. - 2010. - č. 2. - S. 9-15.

58. Boyko, A. N. Adherence k hlavní terapii u pacientů s roztroušenou sklerózou trpících depresí / A. N. Boyko [et al.] / Neurologický časopis. - 2011. - č. 5. - S.41-45.

59. Barreeia A.. Souza D., Santos M. a kol. Autologní transplantace kmenových buněk u roztroušené sklerózy/7 Roztroušená skleróza. 2008.- Sv. 14. 1". SI 5, 35.

60. Shevchenko Yu.A., Novik A.A., Kuzněcov A.N. Autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk u roztroušené sklerózy: výsledky studie skupiny kooperativní buněčné terapie // Neurologický časopis. - 2008. - č. 2. - S. 11-18.

61. Fassas A. Důkaz rizika účinnosti při transplantaci kostní dřeně // Roztroušená skleróza. 2008. - Sv. 14.-P. S23, 63.

62. Nurmanová Sh.A. Hodnocení dlouhodobých výsledků fetální neurotransplantace u pacientů s roztroušenou sklerózou: abstrakt. - Astana, 2010.-25 s.

63. Nurmanová Sh.A. Dynamika výsledků klinických studií a neurospecifických markerů v dlouhodobém období transplantace fetálních neurocytů u pacientů s roztroušenou sklerózou // Sborník příspěvků z mezinárodní vědecko-praktické konference „Aktuální otázky neurologie a neurochirurgie“. - Turkestán, 2010. -S. 435-440.

TUYNDEME

A.A. Hamidullah

Marat Ospanov atyndash Batys K, azak, stan Memlekettk lékařství na Aktvbe University k., K, azakstan

SHASHYRANDA SCLEROIDS DIAGNOSTIKA MUŽI EM1NSCH

ZAMANAUI ASPECT1LER1

Vosy macalada k, azirgi uakytta shashyranda skleróza etiologie, patogeneze clinic-sy zhene emdeu meseleane katysty edebi sholu melimetteri ¥synylFan. Shashyranda skleróza aFymynyn klinikalyk, Erekshelikteri Zhene immu

noglobulinderdi tafayyndau zheynde suraktars tere^rek karastyrylfan.

Nepzp sezder: Shashyranda skleróza, demyelinizace, interferondar, ortalyk, nerv zhYYyesi, autoimunitní proces.

A.A. Khamidulla

Západní Kazachstán Státní lékařská univerzita Marata Ospanova, Aktobe, Kazachstán

MODERNÍ ASPEKTY DIAGNOSTIKY A LÉČBY ROZtroušené sklerózy

V tomto článku je uveden přehled literárních údajů věnovaných etiologii, patogenezi, klinickým příznakům a léčbě roztroušené sklerózy v současné fázi. Současné klinické příznaky mnohočetného

skleróza, jsou podrobně zvažovány přístupy ke jmenování imunoglobulinů.

Klíčová slova: Roztroušená skleróza, demiyelinizace, interferony, centrální nervový systém, autoimunitní proces.

«T.E.Shmidt, N.N.Yakhno PŘÍRUČKA PRO LÉKAŘE ROZtroušená skleróza 5. vydání Moskva «MEDpress-inform» UDC 616.832-004.2 BBC 56.12 Sh73 Všechna práva vyhrazena. Žádná část této knihy nesmí být...

T.E. Schmidt, N.N. Yakhno

Roztroušeně

PRŮVODCE PRO LÉKAŘE

5. vydání

"MEDpress-inform"

MDT 616.832-004.2

Všechna práva vyhrazena. Žádná část této knihy nesmí být reprodukována v žádné formě nebo jakýmikoli prostředky bez písemného souhlasu držitelů autorských práv.

Pečlivě si přečtěte návod k použití výrobce.

Kniha je určena pro zdravotníky.

Schmidt T.E.

Roztroušená skleróza: průvodce pro lékaře / T.E. Schmidt, N.N. Yakhno. - Sh73 5. vyd. - M. : MEDpress-inform, 2016. - 272 s. : nemocný.

ISBN 978-5-00030-337-5 V knize se autoři pokusili poukázat na stav problematiky roztroušené sklerózy v současné fázi. Doplnění a změny byly provedeny téměř ve všech oddílech, nejvýrazněji jsou však změněny kapitoly, které se zabývají patogenezí roztroušené sklerózy. Podrobněji jsou uvedeny emocionálně-afektivní a kognitivní poruchy. Výrazně byla rozšířena část věnovaná klinice akutní diseminované encefalomyelitidy. Zvažují se různé nové přístupy k léčbě, z nichž některé jsou již zaváděny do každodenní praxe. Toto vydání obsahuje kapitolu o roztroušené skleróze u dětí a její diferenciální diagnostice.

Kniha je určena praktikujícím neurologům.

UDC 616.832-004.2 LBC 56.12 © Schmidt T.E., Yakhno N.N., 2010, 2016 ISBN 978-5-00030-337-5 © Design, původní rozvržení, ilustrace.

Nakladatelství "MEDpress-inform", 2010, 2016 OBSAH Seznam zkratek

Předmluva ke 4. vydání

Úvod

ČÁST I Kapitola 1. Epidemiologie, klinické formy, patomorfologie, etiologie a patogeneze roztroušené sklerózy

1.1. Epidemiologie

1.2. Klinické formy

1.3. Patomorfologie

1.4. Etiologie

1.5. Patogeneze

Kapitola 2. Klinický obraz roztroušené sklerózy

2.1. Retrobulbární neuritida

2.2. Okulomotorické a pupilární poruchy

2.3. Poruchy citlivosti a bolestivé syndromy ................... 50

2.4. Poruchy pohybu

2.5. Poruchy polykání

2.6. Závrať

2.7. Pánevní poruchy

2.8. Sexuální dysfunkce

2.9. Neuropsychiatrické poruchy

2.10. Únava

2.11. Paroxysmální poruchy

2.12. Autonomní poruchy

2.13. Poruchy spánku, úrovně vědomí a bdění ................... 80 Kapitola 3. Diagnostika roztroušené sklerózy a metody výzkumu

3.1. Neurozobrazovací metody vyšetření

3.2. Evokované potenciály mozku a míchy ............... 97

3.3. Laboratorní diagnostika

3.4. Diagnostická kritéria

Kapitola 4

Kapitola 5. Diferenciální diagnostika roztroušené sklerózy.

5.1. Akutní diseminovaná encefalomyelitida

5.2. Retrobulbární neuritida

5.3. Zánětlivá a granulomatózní onemocnění

5.4. Vaskulitida

5.5. Dědičná a metabolická onemocnění centrálního nervového systému ........................ 132

5.6. Subakutní kombinovaná degenerace míchy (funikulární myelóza) a další deficitní stavy... 139

5.7. Nádory centrálního nervového systému

5.8. Arnold-Chiariho malformace

5.9. Vertebrogenní cervikální myelopatie

5.10. Psychogenní poruchy

Kapitola 6

6.1. Pozdní nástup roztroušené sklerózy

6.2. Roztroušená skleróza u dětí

ČÁST II Kapitola 7. Léčba exacerbací roztroušené sklerózy

7.1. hormonální terapie

7.2. Plazmaferéza

7.3. Imunoglobulin G

Kapitola 8. Imunomodulační léčba roztroušené sklerózy.

Léky první linie

8.1. Interferony beta

8.2. Glatiramer acetát (Copaxone)

8.3. Srovnání účinnosti interferonů beta a glatiramer acetátu

8.4. Vliv protilátek na účinnost interferonů beta a glatiramer acetát a přechod na jiný lék ................................... 183

8.5. Dimethyl fumarát (tekfidera)

8.6. Teriflunomid (abagio)

8.7. Komu, kdy a jak předepsat a zrušit imunomodulační terapii?

Kapitola 9

9.1. Fingolimod (Gilenia)

9.2. Mitoxantron (novantron, onkotron)

9.3. Natalizumab (antegren, tysabri)

9.4. Imunoglobulin G

9.5. Transplantace kmenových buněk.

Kapitola 10

Kapitola 11. Symptomatická léčba roztroušené sklerózy.

11.1. Retrobulbární neuritida

11.2. nystagmus

11.4. Třes

11.5. Spasticita

11.6. Pánevní poruchy

11.7. Sexuální dysfunkce

11.8. Neuropsychiatrické poruchy

11.9. Únava

11.10. Paroxysmální poruchy

11.11. Rehabilitace pacientů s roztroušenou sklerózou

Kapitola 13

13.1. Kombinovaná terapie

13.2. Nové přístupy k léčbě roztroušené sklerózy ................................... 246 Kapitola 14. Etické a deontologické problémy roztroušené sklerózy

Aplikace. Nejpoužívanější hodnotící škály ................................... 260 Hodnocení funkčních systémů podle Kurtzkeho

Kurtzkeho rozšířená stupnice stavu postižení (EDSS Scale)

Hodnocení neurologického stavu podle stupnice SCRIPPS

Hodnocení funkce ruky (index paže)

Fatigue Severity Scale (FSS) ........... 267 MSNQ (Multiple Sclerosis Neuropsychological Questionnaire - Neuropsychologický dotazník pro pacienty s roztroušenou sklerózou)

ÚVOD Roztroušená skleróza (RS) je poměrně rozšířené disimunitní neurodegenerativní onemocnění centrálního nervového systému, které postihuje především mladé lidi a téměř nevyhnutelně vede v určité fázi svého vývoje k invaliditě.

Toto onemocnění je chronické, ve většině případů progresivní, nepředvídatelný průběh a v současnosti nevyléčitelné. V posledních letech došlo k nárůstu výskytu RS. Je to dáno jak zdokonalováním diagnostických metod, tak absolutním nárůstem počtu případů.

To je spojeno s rostoucí urbanizací obyvatelstva a vlivem různých nepříznivých environmentálních faktorů v industrializovaných oblastech.

Věkové rozmezí tohoto onemocnění se také rozšiřuje:

Typický věk, ve kterém RS začíná, je nyní považován za 10 až 59 let. Vyloučení velkého počtu práceschopných lidí z důvodu zdravotního postižení z aktivního života, vysoké náklady na diagnostiku, léčbu, rehabilitaci a sociální pomoc činí problém RS společensky i ekonomicky významným.

Mezi lety 1981 a 1992 bylo nejméně 75–85 % pacientů s RS v USA, Velké Británii a Austrálii nuceno přestat pracovat. Náklady na MS ve Spojeném království dosahují 1,2 miliardy GBP ročně, z čehož 150 milionů GBP přímo souvisí se zdravotní péčí a 300 milionů GBP se sociální podporou. V USA jsou průměrné náklady na pacienta za rok 39 500 USD. Tyto údaje jsou uvedeny bez zohlednění nákladné imunomodulační terapie. Odhaduje se, že na léčbu pacientů s betaferonem ve Spojeném království je potřeba ročně asi 400 milionů liber. „Náklady“ na RS jsou přímo úměrné stupni postižení pacientů.

V evropských zemích se tak za lehce postiženého pacienta ročně vydá 18 000 eur; s průměrným stupněm postižení - 36 500 eur a s těžkým postižením - 62 000 eur. Náklady na imunomodulační terapii jsou přitom pouze 21 % a zbylé náklady jsou spojeny s předčasným odchodem do důchodu, zkrácením pracovní doby, psychologickými adaptačními kurzy po sdělení diagnózy, ošetřovatelskou péčí a dalšími nepřímými náklady. Bohužel se nám nepodařilo najít podobná data pro Rusko a země SNS.

Historie studia RS trvá více než 100 let, a přestože byl v posledních letech učiněn významný pokrok v porozumění této nemoci a její léčbě, zůstává mnoho nevyřešených otázek. K dnešnímu dni myšlenka samotné podstaty RS jako nemoci, která „ovlivňuje myelinové pochvy vodičů mozku a míchy“, ve kterých jsou období exacerbací nahrazena obdobími úplné nebo téměř úplné klinické pohody. , změnila. Dodnes je známo, že již v časných stadiích onemocnění dochází k poškození samotných axonů (navíc difuzní, a to nejen v ložiscích demyelinizace), a proto je RS v současnosti považována nejen za autoimunitní demyelinizační onemocnění , ale také jako neurodegenerativní. Současně zůstává vztah mezi zánětem a neurodegenerací do značné míry nejasný. Bylo spolehlivě prokázáno, že i ve fázi kompletní klinické remise přetrvává aktivita onemocnění, což je potvrzeno vznikem nových ložisek demyelinizace (podle magnetické rezonance), poškozením axonů centrálních převodních systémů. a pokračující poruchy imunitního systému. RS tedy není v plném smyslu slova „remitující“ nemoc.

Donedávna nebylo načasování stanovení správné diagnózy RS při rozvoji neurologických příznaků zvlášť důležité, protože lékař nemohl vývoj onemocnění nijak ovlivnit.

Léčba pacientů spočívala pouze v úlevě od exacerbací a symptomatické terapii. V posledních letech se situace radikálně změnila nástupem tzv. preventivní, neboli imunomodulační terapie. Tyto léky, přestože nejsou schopny pacienta vyléčit, u mnoha pacientů výrazně mění průběh RS, zabraňují rozvoji exacerbací a zpomalují rozvoj invalidity. Činnost výzkumu morfologie, etiologie a patogeneze RS a v důsledku toho i vývoj nových terapeutických přístupů k její léčbě naznačuje, že v ne tak vzdálené budoucnosti je možné nalézt cesty sekundární klinické prevence a patogeneze základní léčba RS.

3.1. Neurozobrazovací metody vyšetření Nejčastější metodou neurozobrazení u RS je MRI v T2 režimu.

Ložiska demyelinizace, definovaná v T2-módu jako hyperintenzivní, se nacházejí v 95 % případů významné RS. Pokud MRI odhalí přítomnost ložisek u pacientů s „pravděpodobnou RS“ (v případě klinicky izolovaného syndromu), pak jsou v 65 % případů prediktory rozvoje významné RS do 5 let. Velikost typických lézí RS je obvykle 3 mm nebo více. Tato ohniska lze popsat jako 4. MRI mozečku.

detekovat periventrikulárně, v cornusu MRI v režimu T2 zobrazuje stomii (s charakteristickou distribucí zvýšeného signálu, šíření ložisek z ní do bílé hmoty) v mozečkových hemisférách.

kmen - "Dawsonovy prsty"), v mozkovém kmeni, mozečku (obr. 4), míše (obr. 5) a v očních nervech. Detekce hyperintenzivních ložisek v několika zónách CNS v režimu T2 odráží „rozptyl procesu v prostoru“ (viz obr. 6, 7). Most a b Obr. 5. MRI míchy.

Na sagitálních tomogramech v režimu T2 jsou v substanci míchy detekovány četné splývající oblasti se zvýšeným signálem (šipky) v cervikální, hrudní a horní bederní úrovni. Průměr míchy je zmenšen (atrofie).

3.1. Neurozobrazovací metody vyšetření 89

–  –  –

7.1. Hormonální terapie Při analýze exacerbací RS se posuzují 3 parametry: jejich frekvence, trvání a závažnost klinických příznaků a instrumentální charakteristiky. Methylprednisolon je nejrozšířenější pro úlevu od exacerbací RS. Má rozmanité účinky na imunitní systém: zpomaluje aktivaci a proliferaci T-lymfocytů, podílí se na jejich apoptóze jak v periferní krvi, tak v mozkovém parenchymu, snižuje tvorbu protilátek, ale jeho nejdůležitější účinek v MS je pokles propustnosti BBB. Dosahuje se ho působením na adhezní molekuly a snížením hladiny matricových metaloproteáz. Jak známo, porušení BBB v důsledku zánětlivých změn v CNS je jednou z prvních fází vzniku nových ložisek demyelinizace. Relativní stabilizace BBB přetrvává několik týdnů po léčbě kortikosteroidy.

V posledních letech se užívání methylprednisolonu stalo „zlatým standardem“ v léčbě exacerbací RS. Methylprednisolon je syntetický glukokortikoid, který se strukturálně liší od kortizolu. Tento rozdíl zvyšuje glukokortikoidní účinek, snižuje mineralokortikoidní účinek a prodlužuje dobu podávání léku. Během pulzní terapie zůstává většina methylprednisolonu v séru ve volném stavu. Pouze v této nevázané formě může lék proniknout přes BBB a do buňky, interagovat se specifickými intracelulárními glukokortikoidními receptory. Většina exacerbací se časově shoduje s tvorbou nových aktivních ložisek na MRI v mozku a míše, což ukazuje na novou vlnu zánětu. Použití vysokých dávek kortikosteroidů urychluje jejich vymizení. V současné době je podle standardů pro léčbu RS, přijatých EFNS (Evropská federace neurologických společností - Evropská federace neurologických společností), metodou k zastavení exacerbací RS vedení nitrožilní pulzní terapie kortikosteroidy: 1-2 g methylprednisolon po dobu 3-7 dnů se podává s 500 ml fyziologického roztoku chloridu sodného po dobu 1-2 hodin bez následného podání perorálního prednisolonu. Protože je však účinek kortikosteroidů krátkodobý, po ukončení hormonální terapie může být pozorováno nové vzplanutí aktivity onemocnění doprovázené změnami na MRI. To může souviset s rychlostí vysazení hormonu, takže někteří autoři stále doporučují následné perorální podání prednisolonu s různými dávkovacími režimy.

Například 4 dny - 200 mg, 4 dny - 100 mg, 2 dny - 50 mg a dále, snížením dávky každý den o 10 mg nebo 2 dny - 80 mg, 2 dny - 60 mg, 2 dny - 40 mg, s následným snížením denní dávky o 5-10 mg.

Tato léčba je obvykle dobře snášena. Prednisolon je vždy předepsán najednou, pro použití ráno. Bylo navrženo i jiné schéma intravenózní aplikace methylprednisolonu - 3 dny se podává 1000 mg methylprednisolonu a dalších 20 dní se dávka léku postupně snižuje na 40 mg poslední den infuzí. Předpokládá se, že tento režim podávání methylprednisolonu poskytuje lepší klinický účinek a prodlužuje dobu do další exacerbace více než standardní režim léčby popsaný výše. Malý počet studií prokázal stejnou účinnost s intravenózními a perorálními kortikosteroidy ve stejně vysokých dávkách.

Perorální podání vysokých dávek kortikosteroidů však nezpůsobuje komplikace z gastrointestinálního traktu častěji než jejich intravenózní podání. To naznačuje, že gastrointestinální komplikace nejsou způsobeny přímým působením kortikosteroidů na žaludeční sliznici, ale spíše sekundárními systémovými mechanismy, které jsou nezávislé na způsobu podání. Protože je perorální podání jednodušší a levnější, lze jej doporučit v případech, kdy je intravenózní podání nějak obtížné.

Pokud po 2 týdnech po ukončení nitrožilního podávání hormonu nedochází k žádoucímu zlepšení, je možná opakovaná pulzní terapie ve vyšší dávce: 5 injekcí 2g methylprednisolonu. Pokud nedojde k žádnému účinku, měla by být provedena plazmaferéza. V případě, že příznaky na pozadí probíhající pulzní terapie stále narůstají, je třeba ihned po ukončení pulzní terapie zahájit plazmaferézu.

Exacerbace RS u dětí jsou také zastaveny jmenováním pulzní terapie kortikosteroidy - methylprednisolon v dávce 20 mg / kg.

Neexistuje žádný konkrétní časový rámec pro zahájení pulzní terapie po nástupu exacerbace. Existují důkazy, že jeho největší účinnosti lze dosáhnout předepsáním kortikosteroidů co nejdříve po nástupu exacerbace. V praxi to však není vždy možné, ale i v případech opožděného užívání hormonů je jejich účinnost u naprosté většiny pacientů nepopiratelná.

Kontraindikacemi pro léčbu kortikosteroidy jsou výrazné zvýšení krevního tlaku, diabetes mellitus s vysokou hladinou glukózy v krvi, plicní tuberkulóza, přítomnost jakéhokoli jiného infekčního procesu, erozivní gastritida nebo žaludeční vředy. V tomto ohledu je u všech pacientů před jmenováním hormonální terapie nutné provést studii hladiny glukózy v krvi, radiografii plic a gastroskopii.

Nejčastějšími vedlejšími účinky pulzní terapie jsou nespavost a mírná euforie, úzkost, kovová chuť v ústech během infuze, zvýšená chuť k jídlu, nevolnost, bolesti hlavy, myalgie a škytavka. Méně časté jsou závažnější komplikace hormonální terapie – rozvoj psychóz, srdeční arytmie, hyperglykémie.

Vyžadují rychlou korekci a taková léčba musí být provedena v nemocnici. Aby se zabránilo ulcerogennímu působení kortikosteroidů, je nutné současně s nimi předepisovat blokátory H2-histaminových receptorů - ranitidin, cimetidin, pirenzepin (gastrocepin). Pro kompenzaci ztráty draslíku a vápníku jsou předepsány asparky (1 tabulka 3krát denně po jídle), panangin (1 tableta 3krát denně po jídle), banány se doporučují k použití. Dále je nutné omezit příjem tekutin a užívat draslík šetřící diuretika – spironolakton (veroshpiron). Ojediněle dochází ke zhoršení stavu po vysazení kortikosteroidů, v tomto případě je nutné znovu nasadit 20–40 mg prednisolonu perorálně denně a poté jeho dávku snižovat pomaleji. Častá pulzní terapie může být komplikována osteoporózou, osteonekrózou, tukovou degenerací jater a výskytem známek cushingoidu.

Použití hormonů ve formě pulzní terapie přináší rychlejší zotavení a v případě monosymptomatického nástupu onemocnění prodlužuje dobu do vzniku významné RS (jak je uvedeno u retrobulbární neuritidy). Dlouhodobé užívání malých dávek steroidů není indikováno, protože výskyt různých nežádoucích účinků (osteoporóza, aseptická kostní nekróza, arteriální hypertenze, hyperglykémie, šedý zákal, psychóza) je velmi pravděpodobný při absenci účinnosti takové léčebné metody . Intravenózní aplikace hormonů umožňuje použití vyšších dávek a je lépe snášena. Krátkodobé perorální podávání dostatečně vysokých dávek prednisolonu (1-1,5 mg/kg) poskytuje dobrý krátkodobý výsledek, ale vede k větší aktivitě onemocnění v následujících 2 letech.

Je také navrženo mírně odlišné schéma použití hormonů pro pacienty s vysokou aktivitou onemocnění s exacerbacemi nebo bez nich (objevení 3 nových lézí na MRI během 6 měsíců): měsíčně jednorázová intravenózní aplikace 500 mg methylprednisolonu s následnou perorální aplikací prednisolonu po dobu 3 dnů - podle 40, 20 a 10 mg.

Hormonální pulzní terapie nejen zastavuje exacerbace RS, ale také zpomaluje progresi RMS i SPMS. Pro léčbu SPMS je možné provádět každé 2 měsíce - 500 mg po dobu 3 dnů. Pulzní terapie u chronické RS je také indikována, protože tento režim podávání hormonů snižuje spasticitu.

Kapitola 14. ETICKÉ

A DEONTOLOGICKÉ

PROBLÉMY ROZPTYL

Práce v tomto směru by měla začít již ve fázi prvních setkání s pacientem. Lékař svou roli často vidí jen jako specialista na diagnostiku a léčbu, což je jen část jeho práce. Ještě před stanovením přesné diagnózy je nutné dosáhnout úplného porozumění s pacientem. V současnosti se má za to, že pacient by měl být informován o možnosti diagnózy RS, pokud neexistuje zvláštní důvod ji skrývat.

Ve všech ostatních případech je pravděpodobně lepší pacientovi sdělit, že jeho diagnóza je stále nejasná, a proto by měl být pod dohledem neurologa a v případě potřeby dostávat symptomatickou terapii. Hlášení možnosti diagnózy RS by mělo být provedeno před dalším testováním, které ji potvrdí. Pacient by měl dostat úplné informace o onemocnění a stávajících metodách léčby, včetně všech imunomodulačních léků. Z výsledků průzkumu mezi pacienty vyplývá, že 90 % z nich by chtělo být s diagnózou informováno okamžitě. Současně 97 % pacientů dává přednost tomu, aby jim diagnózu oznámil lékař a 3 % příbuzní. Přibližně 30 % pacientů je však diagnostikováno až po 1–3 letech a 30 % i později. Toto zpoždění v hlášení diagnózy značně snižuje důvěryhodnost lékaře. Je však třeba pamatovat na to, že sdělení stanovené diagnózy pacientovi pro něj znamená začátek nového života, ve kterém se změní všechny jeho aspekty – fyzické, psychické, sociální. Lékař musí pacientovi pozorně naslouchat a umožnit mu klást různé otázky.

Pacienti si v současné době zpravidla poměrně dobře uvědomují své onemocnění a více si váží lékaře, který s nimi může otevřeně diskutovat o všech otázkách souvisejících s diagnostikou a léčbou.

Kapitola 14 Etické a deontologické problémy roztroušené sklerózy 255 Jedním z nejobtížnějších úkolů je stanovit včasnou diagnózu RS.

Stanovení správné diagnózy může být velmi obtížné a jiná, léčitelná onemocnění musí být vyloučena v rané fázi. Je důležité si uvědomit, že při nástupu nemoci mohou být její projevy pouze subjektivní a lze je snadno klasifikovat jako „neurotické“ nebo „hypochondrické“. Takový postoj samozřejmě zhoršuje kontakt pacienta s lékařem, což ještě více ztěžuje správnou diagnózu.

Hlavní otázkou není, zda sdělit pacientovi jeho diagnózu či nikoli, ale jak o ní mluvit. Mnoho pacientů, když mluví o tom, jak se dozvěděli o své nemoci, poznamenává, že jim byla diagnóza sdělena příliš pozdě a bez relevantních informací o nemoci. Často se většinou náhodně dozvědí o své diagnóze z rozhovoru lékařů nebo nahlédnutí do anamnézy. To, jak lékař sdělí diagnózu a jak pacientovi naslouchá, určuje následnou psychickou adaptaci pacienta. Již při podezření na RS dochází u pacientů k výraznému emočnímu stresu. Vnímání diagnózy pacienty je dobře ilustrováno v článku publikovaném v roce 1977.

Psychiatr Alexander Barnfield, který sám má RS. Popsal vlastní zkušenost, která je typická pro naprostou většinu pacientů s RS. Jeho emocionální reakce na dlouhý proces stanovení přesné diagnózy byla velmi živá, cítil potřebu odpovědí na mnoho otázek. Po stanovení diagnózy prožil nejprve šok a strach, pak vztek nad nespravedlností osudu a teprve později přišlo emoční zotavení a „přijetí“ diagnózy.

Sdělení diagnózy je možné odložit pouze v některých případech: pokud je pacient mladší 20 let; s jeho výraznou emoční labilitou nebo poklesem inteligence; v nepřítomnosti podpory ostatních; pokud chtějí příbuzní sdělit pacientovi diagnózu sami.

Pacienti preferují, aby jim byla diagnóza sdělena v nepřítomnosti jiných pacientů, v přítomnosti manžela nebo manželky nebo jiných rodinných příslušníků. Diagnózu je nutné hlásit co nejbenevolentnější formou, vždy s povzbuzením a nadějí na benigní průběh onemocnění a případné nové vyhlídky na léčbu. Diagnóza je pacienty lépe přijímána, pokud ji lékař nazývá roztroušená skleróza, než demyelinizační onemocnění nebo zánět míchy. Je třeba vysvětlit, že zatímco na RS zatím neexistuje lék, při přirozeném průběhu nemoci se tělo s většinou záchvatů vypořádá samo. Nejtěžší je prvních 6–12 měsíců po stanovení diagnózy, kdy pacient „poslouchá“ různé „maličkosti“, které s nemocí nesouvisí, což je důležité pacientovi vysvětlit. Přesto je sdělení diagnózy pro pacienty významným stresem. Obávají se fyzických, emocionálních a sociálních důsledků onemocnění a většina z nich vyžaduje jmenování anxiolytik nebo antidepresiv na určitou dobu.

Někdy může ohlášení diagnózy i její skrytí vést ke komplikacím jak pro pacienta, tak (právně) pro lékaře. Popsané Hodnocení neurologického stavu podle stupnice SCRIPPS 265

–  –  –

Skóre pacienta na škále SCRIPPS Skóre pro speciální kategorii se odečte od součtu všech skóre, všechna ostatní skóre pro systémy se sečtou.

266 Aplikace. Nejpoužívanější hodnotící stupnice

–  –  –

1 = minimální příznaky na jedné nebo obou rukou, které nenarušují uvedené funkce;

2 = středně těžké příznaky na jedné nebo obou rukou, ztěžující provádění uvedených funkcí (ačkoli je to možné);

3 = závažné příznaky na jedné nebo obou rukou, které znemožňují provádět alespoň jednu z uvedených funkcí;

4 = závažné příznaky na obou rukou, které znemožňují provádění všech uvedených funkcí, ačkoli jsou možné minimální pohyby zaměřené na jejich provedení;

5 = závažné příznaky na obou rukou, ani minimální směrové pohyby nejsou možné;

x = potíže s pohybem z jiných příčin než RS.

MSNQ (Multiple Sclerosis Neuropsychological Questionnaire - Neuropsychologický dotazník pro pacienty s roztroušenou sklerózou) 1. Pro pacienta

Datum:

Pohlaví: M/F (vhodné zakroužkujte) Pokyny Níže jsou uvedeny otázky, které se týkají problémů, se kterými se můžete setkat. Uveďte, jak často se takové obtíže vyskytují a do jaké míry jsou vyjádřeny. Hodnocení se provádí za období zahrnující poslední 3 měsíce.

Zaškrtněte příslušnou buňku tabulky.

–  –  –

o čem to čteš?

6. Máte problém mluvit o pořadech, které jste v poslední době sledovali v televizi?

7. Potřebujete opakovaně vysvětlovat podstatu úkolů, které je třeba splnit?

8. Musí vám být připomenuty vaše naplánované úkoly?

9. Zapomínáte na pochůzky, které jste plánovali vyřídit?

10. Dělá vám problém odpovídat na otázky?

11. Je pro vás obtížné dělat 2 věci současně?

MSNQ (Neuropsychologický dotazník roztroušené sklerózy…

12. Ztrácíte smysl toho, co se vám někdo snaží sdělit verbální formou? krajská etapa Všeruské olympiády pro školáky v zeměpisu ... "

„Paměť je zásobárna znalostí. Cíle: probudit v dětech zájem o sebepoznání, sebevzdělávání; vytvářet kladné hodnocení k podpoře sebeorganizace, sebekázně dětí. Přípravné práce s dětmi Vyberte si studentku pro roli Mnemosyne, přečtěte si její řádky s ní. Vybavení: 1. Nasaďte si s ... “

Samarin A.N. Evropská dilemata Ruska / A.N. Samarin // Konfliktologie. - 2005. - č. 3. - S. 7-22. Samarin A.N. Člen korespondent Světové akademie věd integrované bezpečnosti (WANKB), docent Univerzity MGIMO Ministerstva zahraničních věcí Ruska Evropská dilemata Ruska Vhodnost integrace R...»

Úkoly a odpovědi závěrečné fáze 8.-9. Úkol 1. Uspořádejte rostliny vzestupně podle průměru květu A. Bezkořenná wolfie B. Arnoldia rafflesia C. Šípek obecný D. Šeřík obecný ... "

„Cíle a cíle standardního programu kontroly výroby nad dodržováním hygienických norem a pravidel, zavádění hygienických protiepidemických a preventivních opatření v organizacích zlepšujících zdraví dětí Účel: zavedení zásadní vnitřní kontroly dodržování požadavků právních předpisů v oblasti sanitární a epidemiologické ... “

"A. M. Goldovsky VYDAVATELÉ BANKOVNÍCH MIKROPROCESOROVÝCH KARET Moskva MDT 336.717+004 LBC 65.262.32+32.973.26-018.2 G60 Projektový manažer marketingu a reklamy Voronin M.G. Ruchkina Goldovsky I. Bank mikroprocesorové karty / I. M ... "

2017 www.site - "bezplatná elektronická knihovna - různé materiály"

Materiály tohoto webu jsou vystaveny ke kontrole, všechna práva náleží jejich autorům.
Pokud nesouhlasíte s tím, aby byl váš materiál umístěn na této stránce, napište nám, během 1-2 pracovních dnů jej odstraníme.

ROZTROUŠENÁ SKLERÓZA
průvodce pro lékaře

Vazba

Standardní 10 kopií.

Formát: 140×90/16 (140×210 mm)

Ve 2. vydání knihy se autoři pokusili poukázat na stav problematiky roztroušené sklerózy v současné fázi. Doplnění a změny byly provedeny téměř ve všech oddílech, nejvýrazněji jsou však změněny kapitoly, které se zabývají patogenezí roztroušené sklerózy. Podrobněji jsou uvedeny emocionálně-afektivní a kognitivní poruchy. Výrazně byla rozšířena část věnovaná klinice akutní diseminované encefalomyelitidy. Zvažují se různé nové přístupy k léčbě, z nichž některé jsou již zaváděny do každodenní praxe. Toto vydání obsahuje kapitolu o roztroušené skleróze u dětí a její diferenciální diagnostice.

Kniha je určena praktikujícím neurologům.

NEUROLOGIE NEDOROZENÝCH DĚTÍ

Standardní 14 kopií.

Formát: 60×90/16 (140×210 mm)

Tato příručka odráží mnohaletý výzkum autorů v oblasti neurologie předčasně narozených dětí a také shrnuje úspěchy různých neurologických a neonatologických škol v této oblasti. Jsou zvažovány otázky epidemiologie, etiologie, mechanismů vývoje a povahy lézí nervového systému u předčasně narozených dětí s přihlédnutím ke specifickým rysům vzniku těchto lézí v různých fázích ontogeneze nervového systému u předčasně narozených dětí. kojenec. Značná pozornost je věnována klinickým projevům mozkových lézí u předčasně narozených dětí, moderní metody jejich diagnóze. Významné místo zaujímá popis zákonitostí dalšího vývoje předčasně narozených dětí v závislosti na povaze a závažnosti poškození mozku. Léčba je prezentována v souladu s moderními požadavky medicíny založené na důkazech.

Pro neonatology, neurology, pediatry, praktické lékaře, studenty medicíny.

SPIRÁLOVÁ A VÍCEVRSTVÁ POČÍTAČOVÁ TOMOGRAFIE. svazek I
Tutorial

Vazba

Standardní 5 kopií.

SPIRÁLOVÁ A VÍCEVRSTVÁ POČÍTAČOVÁ TOMOGRAFIE. Svazek II
Tutorial

Překlad z angličtiny, upravil

Vazba

Standardní 3 kopie.

Formát: 70×100/16 (165×240 mm)

Rychlý rozvoj technologie výpočetní tomografie (CT) včetně zavádění helikálního skenování vyžaduje od začínajících radiologů studium jejích metod a od specialistů v této oblasti zvládnutí nových možností jejího uplatnění u různých onemocnění. Tento široce uznávaný průvodce šroubovicovým a vícevrstvým CT se bude zabývat těmito výzvami a poskytne podrobné informace o anatomii CT potřebné pro správné diagnostické zobrazování a upozorní na nové nebo vylepšené aplikace CT, jako je CT srdce a CT angiografie.

Pro radiology zabývající se CT diagnostikou i pro rezidenty, stážisty a studenty medicíny se zájmem o problematiku moderního CT.
.jpg" width="160" height="241 src=">

SVALOVÉ NAPĚTÍ
Od diagnózy k léčbě

Překlad z francouzštiny

Vazba

Standardní 10 kopií.

Formát: 60×90/16 (140×210 mm)

Tato klinická příručka popisuje metody funkční diagnostiky palpací a manuálního ošetření svalových kontraktur a syndromů myofasciální bolesti z hlediska anatomie a fyziologie jednotlivých svalů a svalových skupin.

Příručka je určena pro neurology, ortopedy, sportovní lékaře, lékaře pohybové terapie, fyzioterapeuty a chiropraktiky.

TE Shmidt, NN Yakhno PŘÍRUČKA PRO LÉKAŘE ROZPOČETNOU SKLERÓZOU 2. vydání Moskva "MEDpress-inform" 2010 UDC 616.832-004.2 BBC 56.12 Sh73 Všechna práva vyhrazena. Žádná část této knihy nesmí být reprodukována v žádné formě nebo jakýmikoli prostředky bez písemného souhlasu držitelů autorských práv. Autoři a vydavatel vynaložili veškeré úsilí, aby zajistili, že indikace, nežádoucí účinky a doporučené dávky léků uvedené v této knize jsou přesné. Tyto informace se však mohou změnit. Pečlivě si přečtěte návod k použití výrobce. Sh73 Schmidt T.E. Roztroušená skleróza: průvodce pro lékaře / T.E. Schmidt, N.N. Yakhno. - 2. vyd. - M. : MEDpress-inform, 2010. - 272 s. : nemocný. ISBN 5-98322-632-1 Ve 2. vydání knihy se autoři pokusili poukázat na stav problematiky roztroušené sklerózy v současné fázi. Doplnění a změny byly provedeny téměř ve všech oddílech, nejvýrazněji jsou však změněny kapitoly, které se zabývají patogenezí roztroušené sklerózy. Podrobněji jsou uvedeny emocionálně-afektivní a kognitivní poruchy. Výrazně byla rozšířena část věnovaná klinice akutní diseminované encefalomyelitidy. Zvažují se různé nové přístupy k léčbě, z nichž některé jsou již zaváděny do každodenní praxe. Toto vydání obsahuje kapitolu o roztroušené skleróze u dětí a její diferenciální diagnostice. Kniha je určena praktikujícím neurologům. UDC 616.832-004.2 LBC 56.12 ISBN 5-98322-632-1 Schmidt T.E., Yakhno N.N., 2010 Design, původní rozvržení. Nakladatelství "MEDpress-inform", 2010 OBSAH Seznam zkratek ...................................... ............................................................. ...... 6 Předmluva k 2. publikaci...................................... ........... ................ 8 Úvod ...................... ............................................................. ............ ...................... 9 ČÁST I Kapitola 1. Epidemiologie, klinické formy, patomorfologie, etiologie a patogeneze roztroušená skleróza ................................................. 1.1. Epidemiologie................................................. ................................... 1.2. Klinické formy ................................................................ ............................. 1.3. Patomorfologie ................................................. ................................................... 1.4. Etiologie................................................. ............................................ 1.5. Patogeneze. ................................................. ................................................ 13 13 15 19 20 24 Kapitola 2. Klinický obraz roztroušené sklerózy ....................... 2.1. Retrobulbární neuritida ...................................................... ............................. 2.2. Okulomotorické a zornicové poruchy ................................................................. 2.3. Poruchy citlivosti a bolestivé syndromy ................... 2.4. Poruchy pohybu ................................................ ................... ............... 2.5. Poruchy polykání ................................................ ................... ................... 2.6. Závrať................................................. ........................ 2.7. Pánevní poruchy ................................................ ................................... 2.8. Sexuální dysfunkce ................................................ ........................ 2.9. Neuropsychiatrické poruchy ...................................................... ............... 2.10. Únava ................................................. ............................................. 2.11. Paroxysmální poruchy ...................................................... ................... 2.12. Vegetativní poruchy ................................................ ................... ............ 2.13. Poruchy spánku, úrovně vědomí a bdění 43 44 47 50 54 57 58 58 61 61 75 78 79 80 Kapitola 3. Diagnostika roztroušené sklerózy a metody výzkumu .. ............... ...................................................... ................................... 85 3.1. Neurozobrazovací vyšetřovací metody ................................................ 86 3.2. Evokované potenciály mozku a míchy ................................... 97 3.3. Laboratorní diagnostika ................................................ ................... ............. 99 3.4. Diagnostická kritéria ................................................ ................... ...................... 101 Kapitola 4. Klinické varianty a prognóza onemocnění průběh roztroušené sklerózy ................................................................. .................................................................... ... .. 107 Kapitola 5. Diferenciální diagnostika roztroušené sklerózy ........... 112 5.1. Akutní diseminovaná encefalomyelitida (ADEM) ...................................... 112 5.2. Retrobulbární neuritida ...................................................... ................... ............... 116 4 Obsah 5.3. Zánětlivá a granulomatózní onemocnění ................................... 119 5.4. Vaskulitida ................................................. ...................................................................... ............ 128 5.5. Dědičná a metabolická onemocnění centrálního nervového systému. ............... 132 5.6. Subakutní kombinovaná degenerace míchy (funikulární myelóza) a další deficitní stavy ................................... 139 5.7. Nádory CNS ...................................................... .................................... 141 5.8. Arnold-Chiariho malformace ................................................. ........ 142 5.9. Vertebrogenní cervikální myelopatie................................................................ ................ 142 5.10. Psychogenní poruchy ................................................ .............. ......... 143 Kapitola 6. Věkem podmíněné rysy klinického obrazu a průběhu roztroušené sklerózy .......... ...................................................................... ..... 146 6.1. Pozdní nástup roztroušené sklerózy ................................................................ ................... 146 6.2. Roztroušená skleróza u dětí ................................................................ ......... ........... 147 ČÁST II Kapitola 7. Léčba exacerbací roztroušené sklerózy .................. ............... 159 7.1 . Hormonální terapie ................................................. ................... ................... 159 7.2. Plazmaferéza ................................................................. ...................................... 162 7.3. Imunoglobulin G ...................................................... .. ................................... 163 Kapitola 8. Imunomodulační léčba roztroušené sklerózy. Léky první volby ................................................................. ................ ........................ 165 8.1. Interferony beta ................................................ ................... ................................. 165 8.2. Glatiramer acetát (Copaxone) ............................................ ........ 173 8.3. Srovnání účinnosti léků první volby .................................. 179 8.4. Vliv protilátek na účinnost preventivní terapie a přechodu na jiný lék ................................... ............................................. 182 8.5. Komu, kdy a jak předepsat a zrušit imunomodulační terapii? ................................................. .... 188 Kapitola 9. Další imunomodulační léky a transplantace kmenových buněk ................................... ...................................................................... .............. .. 199 9.1. Mitoxantron (Novantron, Oncotron) ...................................... 199 9.2. Natalizumab (Antegren, Tysabri) ...................................... ... ... 200 9.3. Imunoglobulin G ...................................................... .. ...................... 202 9.4. Transplantace kmenových buněk ................................................ ............... ......... 203 Kapitola 10. Léčba roztroušené sklerózy ve stádiu progrese ................................................ .................................................................... ... 207 Kapitola 11. Symptomatická terapie roztroušené sklerózy ........... 213 11.1. Retrobulbární neuritida ...................................................... ................... .............. 213 11.2. Nystagmus ................................................. ................................................. 214 11.3. Bolest................................................. ................................................... 214 11.4. Třes................................................. ...................................... 215 11.5. Spasticita ................................................. ............... ................................... 216 Obsah 5 11.6. Pánevní poruchy ................................................ ................................................................... 219 11.7. Sexuální dysfunkce ................................................ ............... ...... 221 11.8. Neuropsychiatrické poruchy................................................. 222 11.9. Únava ................................................. ............. .............. 225 11.10. Paroxysmální poruchy ................................................................ ............... 230 11.11. Rehabilitace pacientů s roztroušenou sklerózou ................................... 230 11.12. Doporučená schémata pro dlouhodobou léčbu pacientů s RS... 231 Kapitola 12. Roztroušená skleróza a těhotenství............................ ................. ..... 234 Kapitola 13. Možné cesty ke zlepšení účinnosti léčby roztroušené sklerózy ............ ...................................................... ................................... 238 13.1. Kombinovaná terapie ................................................. ................. .......... 238 13.2. Nové přístupy k léčbě roztroušené sklerózy................................... 241 Kapitola 14. Etické a deontologické problémy roztroušené sklerózy................................................. ............................................................. .......................... 250 Přílohy. Nejpoužívanější hodnotící škály ................................... 256 Hodnocení funkčních systémů podle Kurtzkeho....... ........................... .......... 256 Kurtzkeho rozšířená škála stavu invalidity (EDSS škála) ... ...................................................................... ...... 259 Hodnocení neurologického stavu podle škály SCRIPPS .......... ............... 261 Arm Index ....... ............................................................. .......................... 262 Stupnice závažnosti únavy (FSS) . ...................... 263 MSNQ (Neuropsychologický dotazník roztroušené sklerózy - Neuropsychologický dotazník pro pacienty s roztroušenou sklerózou) ............ ................................................................. ................ .................... 264 SEZNAM ZKRATEK AG ACTH APC AT VVIG VP SPMS GABA GGC GCG BEB IL KIS CT ​​​​MAG MAO ME MMP MNTF MNT MRT NAT NT-3 OAT OBM ODC OM WECM PLP PML prRS PPRS PPRSO - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - PET RBN RRS RS SKV TVP TKR TM - - - - - - - - antigen adrenokortikotropní hormon antigen prezentující buňky protilátky intravenózně podaný imunoglobulin evokované potenciály sekundárně progresivní roztroušená skleróza gama-aminomáselná kyselina hyperhomocysteinémie hlavní histokompatibilní komplex krevní- mozková bariéra interleukiny klinicky izolovaný syndrom počítačová tomografie myelin-asociovaný glykoprotein monoaminooxidáza mezinárodní jednotky matrix metaloproteáza mozkový neurotrofický faktor myelin ligodendrocytový glykoprotein magnetická rezonance neutralizační protilátky neurotrofin-3 oligoklonální protilátky myelin základní protein oligodendrocytová opticomyelitida akutní diseminovaná encefalomyelitida proteolipidový protein progresivní multifokální leukoencefalopatie dětská roztroušená skleróza primární progresivní roztroušená skleróza primární progresivní roztroušená skleróza primární progresivní roztroušená skleróza potenciál primární progresivní roztroušená skleróza -přenos buněčných receptorů-magnetizace (přenos magnetizace) PŘEDMLUVA k 2. vydání Studium roztroušené sklerózy, organického onemocnění centrálního nervového systému, je dnes možná jednou z nejdynamičtěji se rozvíjejících oblastí klinické neurologie a příbuzných neurověd. V posledních letech byla získána data, která umožnila vysvětlit mechanismy axonální a neuronální degenerace u roztroušené sklerózy, a hypotéza o dvojí roli zánětu u tohoto onemocnění byla podložena. Stále více pozornosti je přitahováno roztroušenou sklerózou u dětí, vzácnějšími formami demyelinizačních onemocnění: akutní diseminovaná encefalomyelitida, děvská optomyelitida. Farmakoterapie roztroušené sklerózy, založená na hlubším pochopení mechanismů jejího rozvoje, se velmi rychlým tempem vyvíjí a zdokonaluje. Probíhají pokusy ovlivnit řadu vazeb v patogenezi roztroušené sklerózy. Ve 2. vydání naší knihy, určené stejně jako dříve především praktickým lékařům, jsme se pokusili poukázat na stav problematiky roztroušené sklerózy v současné fázi. Provedli jsme doplnění a změny téměř ve všech částech, ale nejvýrazněji byly změněny kapitoly, které se zabývají patogenezí roztroušené sklerózy, zejména vztahem mezi zánětem a degenerací, narušenými humorálními imunitními mechanismy a mechanismy remyelinizace. Podrobněji jsou uvedeny emocionálně-afektivní a kognitivní poruchy u roztroušené sklerózy. Výrazně byla rozšířena část věnovaná klinice akutní diseminované encefalomyelitidy. Zvažují se různé nové přístupy k léčbě, z nichž některé jsou již zaváděny do každodenní praxe. Prezentovány jsou výsledky nejvýznamnějších mezinárodních studií posledních let. Součástí tohoto vydání je i kapitola o roztroušené skleróze u dětí a její diferenciální diagnostice. Počet ilustrací byl navýšen - autoři vyjadřují své poděkování pracovníkům Neuroradiologického oddělení Výzkumného ústavu neurochirurgie Ruské akademie lékařských věd. N. N. Burdenko - akademik Ruské akademie lékařských věd, doktor lékařských věd MUDr.V.N.Kornienko, prof. I.N. Pronin, Ph.D. S.V. Serkov - a vedoucí oddělení radiační diagnostiky kliniky nervových chorob Moskevské lékařské akademie. I. M. Sechenová Ph.D. E. V. Shashkové za poskytnutí magnetické rezonance, dále MUDr. GG Toropina za ilustraci změn v evokovaných potenciálech u roztroušené sklerózy. ÚVOD Roztroušená skleróza (RS) je poměrně rozšířené disimunitní neurodegenerativní onemocnění centrálního nervového systému, které postihuje především mladé lidi a téměř nevyhnutelně vede v určité fázi svého vývoje k invaliditě. Toto onemocnění je chronické, ve většině případů progresivní, nepředvídatelný průběh a v současnosti nevyléčitelné. V posledních letech došlo k nárůstu výskytu RS. Je to dáno jak zdokonalováním diagnostických metod, tak absolutním nárůstem počtu případů. To je spojeno s rostoucí urbanizací obyvatelstva a vlivem různých nepříznivých environmentálních faktorů v industrializovaných oblastech. Věkové rozmezí tohoto onemocnění se také rozšiřuje: typický věk, ve kterém RS debutuje, je nyní považován za 10 až 59 let. Vyloučení velkého počtu práceschopných lidí z důvodu zdravotního postižení z aktivního života, vysoké náklady na diagnostiku, léčbu, rehabilitaci a sociální pomoc činí problém RS společensky i ekonomicky významným. Mezi lety 1981 a 1992 bylo nejméně 75–85 % pacientů s RS v USA, Velké Británii a Austrálii nuceno přestat pracovat. Náklady na MS ve Spojeném království dosahují 1,2 miliardy GBP ročně, z čehož 150 milionů GBP přímo souvisí se zdravotní péčí a 300 milionů GBP se sociální podporou. V USA jsou průměrné náklady na pacienta za rok 39 500 USD. Tyto údaje jsou uvedeny bez zohlednění nákladné imunomodulační terapie. Odhaduje se, že na léčbu pacientů s betaferonem ve Spojeném království je potřeba ročně asi 400 milionů liber. „Náklady“ na RS jsou přímo úměrné stupni postižení pacientů. V evropských zemích se tak za lehce postiženého pacienta ročně vydá 18 000 eur; s průměrným stupněm postižení - 36 500 eur a s těžkým postižením - 62 000 eur. Náklady na imunomodulační terapii jsou přitom pouze 21 % a zbylé náklady jsou spojeny s předčasným odchodem do důchodu, zkrácením pracovní doby, psychologickými adaptačními kurzy po sdělení diagnózy, ošetřovatelskou péčí a dalšími nepřímými náklady. Bohužel se nám nepodařilo najít podobná data pro Rusko a země SNS. Historie studia RS trvá více než 100 let, a přestože byl v posledních letech učiněn významný pokrok v porozumění této nemoci a její léčbě, zůstává mnoho nevyřešených otázek. K dnešnímu dni myšlenka samotné podstaty RS jako nemoci, která „ovlivňuje myelinové pochvy vodičů mozku a míchy“, ve kterých jsou období exacerbací nahrazována obdobími úplného nebo téměř úplného klinického zdraví – bytost, se změnila. V současné době je známo, že již v časných stádiích onemocnění dochází k poškození a poškození axonů (navíc difúzních, a to nejen v ložiskách demyelinizace), a proto je v současnosti RS považována nejen za autoimunitní demyelinizační onemocnění, ale také jako neurodegenerativní. Současně zůstává vztah mezi zánětem a neurodegenerací do značné míry nejasný. Bylo spolehlivě prokázáno, že i ve fázi kompletní klinické remise přetrvává aktivita onemocnění, což je potvrzeno vznikem nových ložisek demyelinizace (podle magnetické rezonance), poškozením axonů centrálních převodních systémů. a pokračující poruchy imunitního systému. RS tedy není v plném smyslu slova „remitující“ nemoc. Donedávna nebylo načasování stanovení správné diagnózy RS při rozvoji neurologických příznaků zvlášť důležité, protože lékař nemohl vývoj onemocnění nijak ovlivnit. Léčba pacientů spočívala pouze v úlevě od exacerbací a symptomatické terapii. V posledních letech se situace radikálně změnila nástupem tzv. preventivní, neboli imunomodulační terapie. Tyto léky, přestože nejsou schopny pacienta vyléčit, u mnoha pacientů výrazně mění průběh RS, zabraňují rozvoji exacerbací a zpomalují rozvoj invalidity. Činnost výzkumu morfologie, etiologie a patogeneze RS a v důsledku toho i vývoj nových terapeutických přístupů k její léčbě naznačuje, že v ne tak vzdálené budoucnosti je možné nalézt cesty sekundární klinické prevence a patogeneze základní léčba RS. Část I Kapitola 1. EPIDEMIOLOGIE, KLINICKÉ FORMY, PATOMORFOLOGIE, ETIOLOGIE A PATOGENEZE ROZtroušené sklerózy 1.1. Epidemiologie Roztroušená skleróza je po traumatickém poranění mozku nejčastějším organickým onemocněním centrálního nervového systému u mladých lidí. Míra prevalence RS ve světě v Poslední dobou mají tendenci se zvyšovat. Je to dáno standardním používáním moderních neurozobrazovacích výzkumných metod, které umožňují diagnostikovat RS s vysokou přesností, a také prodloužením délky života pacientů díky zlepšené léčbě, rehabilitaci a Sociální pomoc . Navíc výrazně přibývá nových případů, tzn. existuje skutečný nárůst výskytu RS. Podle některých údajů se za posledních 70 let zvýšil 5krát, a pokud dřívější oblasti s počtem pacientů s 30 a více pacienty na 100 tisíc obyvatel byly považovány za oblasti s vysokou prevalencí RS, nyní toto číslo je 50 a více na 100 tisíc lidí Epidemiologické studie RS jsou výrazně komplikovány tím, že doba prvních projevů onemocnění je často výrazně vzdálená době její diagnózy. To ztěžuje interpretaci dat získaných za určité časové období. Kromě toho různé epidemiologické studie používají různá diagnostická kritéria. Bezesporu však je, že všichni odborníci zabývající se problematikou epidemiologie RS zaznamenávají výrazný nárůst počtu těchto pacientů. Prevalence RS do značné míry závisí na geografických oblastech: nejnižší je v rovníkové zóně a se vzdáleností od ní na sever a jih se zvyšuje. V severní Evropě, Itálii, USA, Austrálii a na Novém Zélandu je tedy vysoká a činí více než 50 na 100 000 obyvatel; v jižní Evropě, Středomoří, severní Africe - průměrně 10-49 na 100 tis. a v dalších afrických zemích, Mexiku, karibských zemích 14 Kapitola 1. Epidemiologie, klinické formy, patomorfologie, etiologie a patogeneze ... pánve 100 tis.. Podle údajů z roku 2007 je v zemích Evropského společenství 400-450 tis. pacientů s RS, tzn. Touto nemocí trpí 1 člověk z tisíce. RS je nejméně častá v Africe mezi černými Afričany (zaznamenaly se pouze ojedinělé případy). RS je vzácná i v Asii, kde ji představuje speciální forma s primární lézí zrakových nervů a míchy – transverzální myelitida. Vzhledem k tomu, že se předpokládalo, že se tato nemoc vyskytuje nejčastěji u lidí s bílou pletí, známý výzkumník RS J. F. Kurtzke charakterizoval RS jako „nemoc bílé rasy“. V poslední době je však RS stále častěji popisována u příslušníků jiných ras, ačkoli Afroameričané s RS mají některé klinické rysy a reagují hůře na imunomodulační terapii než běloši. Tyto rysy jsou se vší pravděpodobností geneticky předurčeny. V současnosti jsou na světě podle různých odhadů asi 3 miliony pacientů s RS. Z toho asi 450 tisíc v Evropě, více než 350 tisíc ve Spojených státech. Celková prevalence RS je tedy pravděpodobně 1:1000 populace. Na základě tohoto ukazatele může být v Rusku asi 150 000 pacientů s RS. Prevalence tohoto onemocnění je zvláště vysoká v severních, severozápadních a západních oblastech Ruska, kde se pohybuje od 30 do 70 případů na 100 tisíc obyvatel. Navíc je každý rok registrováno asi 5 tisíc nových případů onemocnění. Ženy dostávají RS jedenapůlkrát až dvakrát častěji než muži. Převaha žen je zvláště vysoká ve skupině rodinných případů a mezi mladými pacienty. Vzhledem k tomu, že RS, jak se dříve předpokládalo, je velmi zřídka přímou příčinou úmrtí pacientů, míra úmrtnosti na toto onemocnění nebyla dostatečně studována. Podle nizozemského registru pacientů s RS však více než polovina z nich (56,4 %) umírá přímo na RS (s lokalizací masivních ložisek demyelinizace v mozkovém kmeni, vedoucí k poruchám polykání a dýchání) a komplikacemi souvisejícími s RS (močové infekce traktu a v důsledku toho selhání ledvin, pneumonie a sepse za přítomnosti proleženin u imobilizovaných pacientů). Přesto se podle Světové zdravotnické organizace úmrtnost pacientů s RS v západní Evropě za posledních 30 let snížila o 30 %, zatímco v zemích severní a východní Evropy zůstala stejná. Tento rozdíl je pravděpodobně vysvětlován i rozdílnou úrovní lékařské a sociální pomoci pacientům. Analýza očekávané délky života u RS ukazuje, že v 1/3 případů doba trvání onemocnění od začátku do smrti přesahuje 30 let a obecně se pacienti s RS dožívají o 10 let méně než jejich vrstevníci. Očekávaná délka života se zkracuje především u pacientů se začátkem RS po 50 letech. Ale obecně má nemoc na toto malý vliv 1.2. Klinické formy 15. ukazatel: u pacientů s RS je to 78±0,31 let a v populaci - 81±0,91 let. Příčiny úmrtí u RS závisí na období onemocnění: v jeho raných stadiích je hlavní příčinou smrti sebevražda (sebevražedné riziko u RS je o 37 % vyšší než v populaci), v pozdějších stadiích RS, její výše uvedené komplikace, kardiovaskulární a doprovodná onemocnění. 1.2. Klinické formy V současné době není akceptováno tradiční přidělování klinických forem RS (optické, cerebrospinální, cerebelární atd.), založené na hlavních projevech onemocnění, protože údaje neurozobrazovacích a elektrofyziologických výzkumných metod naznačují poškození různých částí centrálního nervového systému v jakékoli z těchto forem. Klinické formy RS jsou klasifikovány podle typu průběhu onemocnění: relabující-remitující (RRMS), sekundární progresivní (SPMS), primárně progresivní (PPMS) a primárně progresivní RS s exacerbacemi (PPROM) (viz tabulka 1). . rýže. jeden). Hlavními ukazateli průběhu onemocnění jsou přítomnost a frekvence klinicky detekovatelných exacerbací a rychlost růstu neurologického deficitu. Za exacerbaci se považuje objevení se nových neurologických příznaků, které jsou zjištěny při klinickém vyšetření a přetrvávají po dobu nejméně 24 hod. Exacerbace je třeba odlišit od „pseudoexacerbací“. „Pseudo-exacerbace“ je výskyt nového klinického příznaku nebo zhoršení stávajícího, který se může vyvinout na pozadí souběžného onemocnění nebo například se zvýšením tělesné teploty a zmizí s normalizací celkového stav. To určuje důležitost podrobného klinického rozboru dynamiky stavu pacienta při zvažování efektivity probíhající imunomodulační léčby a případného přechodu na jiný lék. RMS je charakterizována epizodickými exacerbacemi s úplným nebo neúplným klinickým zotavením a fází stabilizace klinického stavu pacienta mezi exacerbacemi. V 75-85% případů onemocnění zpočátku proudí tímto způsobem. Klinické remise neznamenají útlum patologického procesu, který pokračuje i při absenci klinických projevů. Přesvědčivě to dokládají údaje výzkumných metod neurozobrazení, které odhalují zvětšení velikosti stávajících nebo vznik nových ložisek a akumulaci kontrastu v některých z nich. Postupem času se remise zpravidla stávají méně kompletními a kratšími a u většiny pacientů přechází onemocnění do stadia sekundární progrese. SPMS se vyznačuje postupným nárůstem neurologických poruch u pacientů, kteří dříve měli RRMS. 16 Kapitola 1. Epidemiologie, klinické formy, patomorfologie, etiologie a patogeneze… Relaps-remitující roztroušená skleróza A - jednotlivé exacerbace s kompletními klinickými remisemi B - exacerbace s neúplnými klinickými remisemi, ale mezi nimi nedochází k nárůstu symptomů Sekundárně progresivní roztroušená skleróza A - exacerbace přetrvávají a mezi nimi se symptomy dále zvyšují B - žádné exacerbace, je možná pouze dočasná stabilizace stavu Primární progresivní roztroušená skleróza A - symptomy od počátku onemocnění neustále přibývají B - období stabilizace nebo i mírné zlepšení je možné Primárně progresivní roztroušená skleróza s exacerbacemi Po první atace se exacerbace opakují, ale příznaky progredují plynule od samého počátku Obr. 1. Varianty průběhu roztroušené sklerózy. 8.4. Vliv protilátek na účinnost preventivní terapie a přechodu na jiný lék 187 Spolehlivá RS Předepisování BMI Bez efektu (za 1 rok): - více než 1 exacerbace s terapií CS - zvýšení EDSS Je efekt (za 1 rok): - žádné exacerbace nebo snížení jejich frekvence - žádná progrese - pozitivní dynamika na MRI C IF-beta Pokračování v BMI Přechod na jiný BMI IF ve vyšší dávce Existuje účinek Copaxone Je zde účinek Žádný účinek Pokračovat Copaxone Je zde účinek C Copaxone IF-beta Bez účinku Pokračovat IF při vyšší dávce Je efekt Pokračovat Bez účinku Pokračovat Bez účinku Bez účinku Eskalace terapie (imunosupresiva), monoklonální protilátky Obr. 19. Algoritmus pro použití imunomodulační terapie a změny léku v případě významné relaps-remitující roztroušené sklerózy. a dokončení kojení. Ukončení těhotenství není nutné. Existují samostatná pozorování, která popisují pokračování léčby interferony beta a copaxonem během těhotenství. Ve všech takových případech se narodily zdravé děti, u kterých pozorování do 3 let neodhalilo žádné odchylky od normy. A přesto během těhotenství a kojení by léčba takovými léky neměla pokračovat. Po ukončení období kojení je žádoucí co nejdříve zahájit nebo obnovit preventivní terapii, aby se předešlo možné a velmi pravděpodobné exacerbaci. Někteří pacienti přeruší léčbu, aniž by dosáhli očekávaného snížení nebo vymizení příznaků onemocnění. Proto je nutné pacientovi vysvětlit, že hlavním účinkem preventivní terapie je Taťána Evgenievna Schmidt, Nikolaj Nikolajevič Yakhno ROZtroušená skleróza Průvodce pro lékaře Šéfredaktor: V.Yu.Kulbakin Vedoucí redaktor: E.G.: IAKobzev , A.Yu.Kishkanov Licence ID č. 04317 ze dne 20.04.01. Formát 60×90/16. Ofsetový papír. Ofsetový tisk. Konv. trouba l. 17:00 Časy pro sluchátka. Náklad 2000 výtisků. Objednávka č. O-414 Vydavatelství "MEDpress-inform". 119992, Moskva, Komsomolsky prospect, 42, budova 3 E-mail: kancelář [e-mail chráněný] www.med-press.ru Vytisklo OAO PIK "Idel-Press" v plném souladu s kvalitou poskytovaných materiálů. 420066, Kazaň, ul. Decembristé, 2

Pro citaci: Zavalishin I.A., Peresedova A.V., Stoyda N.I., Alekseeva N.S., Gulevskaya T.S., Guryanova O.E., Arzumanyan N.Sh., Eliseeva D.D., Trifonova O.V., Bryukhov V.V. Problematika diagnostiky a léčby roztroušené sklerózy // BC. 2011. č. 7. S. 468

Navzdory mnohaletým vícesměrným výzkumům zůstává studium různých aspektů roztroušené sklerózy (RS) stále naléhavým problémem, jehož medicínský a společenský význam je dán vysokým výskytem, ​​nemocností u mladých lidí v produktivním věku, možností rychlého rozvoje přetrvávající invalidity s nedostatečnou účinností v některých případech existujících terapeutických látek.
V současné fázi přispívá dostupnost jednotných kritérií pro diagnostiku RS k včasnému stanovení specifické patogenetické léčby zaměřené jak na zmírnění příznaků exacerbace, tak na modulaci průběhu onemocnění, což bylo možné díky významnému pokroku v porozumění mechanismy rozvoje patologického procesu u RS a také biotechnologické metody pro tvorbu nových léků.
V současné době jsou u RS obecně přijímána diagnostická kritéria navržená W. McDonaldem et al. v roce 2001 a aktualizována v roce 2005 (tabulka 1).
Podle kritérií uvedených v tabulce 1 jsou 3 ze 4 následujících příznaků považovány za pozitivní na MRI:
. 1 léze akumulující kontrastní látku v mozku nebo míše nebo 9 hyperintenzivních ložisek v režimu T2 v mozku a/nebo míše při absenci kontrastních ložisek;
. 1 nebo více infratentoriálních lézí v mozku nebo míše;
. 1 nebo více juxtakortikálních lézí;
. 3 nebo více periventrikulárních lézí.
Důkaz šíření v průběhu času na MRI je zvažován:
. přítomnost ohniska akumulujícího kontrastní látku po nejméně 3 měsících. po propuknutí prvního klinického zhoršení lokalizovaného v jiném místě než při první exacerbaci,
nebo
. v případě nové léze T2 na skenu pořízeném kdykoli ve vztahu ke studii provedené alespoň 30 dnů po prvním klinickém zhoršení.
Pozitivní změny v mozkomíšním moku (CSF) zahrnují oligoklonální IgG řetězce v CSF (pokud chybí v séru) nebo zvýšený index IgG. Pozitivní změnou zrakových evokovaných potenciálů je zvýšení latence vln při zachování jejich tvaru.
Vyloučení alternativních diagnóz je nutné zejména v časných klinických projevech onemocnění, kdy ještě není typický recidivující průběh. U pacientů s klinicky izolovaným syndromem (CIS), který je v současnosti definován jako monofázický nástup symptomů, pravděpodobně způsobený zánětlivým demyelinizačním onemocněním, lze pozorovat různé kombinace neurologických symptomů a nálezů na MRI. Monofázická zároveň znamená samostatnou klinickou epizodu, která se poprvé rozvinula s relativně rychlým nástupem. Je možné mít více klinických/paraklinických projevů současně, ale šíření v průběhu času by nemělo být zřejmé. V tomto ohledu se v moderní klasifikaci CIS rozlišují následující varianty: typ 1 - klinicky monofokální; alespoň 1 asymptomatická léze MRI; typ 2 - klinicky multifokální; alespoň 1 asymptomatická léze MRI; typ 3 - klinicky monofokální; MRI může být bez patologie; žádné asymptomatické léze MRI; typ 4 - klinicky multifokální; MRI může být bez patologie; žádné asymptomatické léze MRI; typ 5 – žádné klinické příznaky naznačující demyelinizační onemocnění, ale sugestivní nálezy na MRI.
Jak lze vidět z kritérií uvedených W. McDonaldem a kol. (2005), pro diagnostiku RS u pacientů s CIS je nutné potvrdit diseminaci patologického procesu v prostoru a čase. Následně J.K. Swanton a kol. (2006) navrhli nová MRI kritéria pro RS, podle kterých je šíření v prostoru potvrzeno, když je detekována jedna nebo více subklinických lézí v režimu T2, lokalizovaných alespoň ve dvou ze čtyř oblastí charakteristických pro RS podle kritérií W. McDonalda (juxtakortikální periventrikulární, infratentoriální oblasti a také mícha). Zároveň je pro ověření diseminace v čase nutné identifikovat novou lézi v režimu T2 na pozdějších snímcích, bez ohledu na čas dřívější MRI. Ve srovnání s kritérii W. McDonalda et al. jsou tato MRI kritéria také vysoce specifická pro klinicky významnou RS, jsou citlivější a nevyžadují detekci lézí akumulujících kontrastní látku; na druhou stranu jsou k potvrzení diseminace v čase nutná alespoň dvě MRI vyšetření a není nutný minimální interval mezi nástupem klinických příznaků a MRI.
V kritériích W. McDonalda a kol. časový interval 3 měsíce. byla vybrána k vyloučení akutní diseminované encefalomyelitidy (ADEM), obvykle monofázického onemocnění, které však může na pozdějších MRI během období rekonvalescence vykazovat nové léze se smíšeným obrazem kontrastních a nezvýrazněných lézí. ADEM je však u dospělých vzácný a existuje řada klinických a MRI znaků, které lze použít v diferenciální diagnostice ADEM a RS. V tomto ohledu výsledky studie prezentované A. Rovirou et al. (2009), sloužil jako základ pro koncepci, že současná přítomnost lézí akumulujících kontrast i nekumulujících kontrast v mozkové substanci na jedné MRI provedené během prvních 3 měsíců po nástupu CIS naznačuje různá stádia jejich vývoje, a proto potvrzuje šíření v průběhu času. Podle autorů by data měla být zohledněna při další úpravě MRI diagnostických kritérií pro RS, aby se studie optimalizovala z hlediska „snadnosti, jednoduchosti a nákladů“.
Vzhledem k významným obtížím při stanovení diagnózy RS u atypických případů však NCN RAMS provedla klinickou a morfologickou studii pseudotumorózního průběhu RS a akutní fokální demyelinizace. Bylo sledováno 43 pacientů; z toho 32 pacientů bylo diagnostikováno na základě histologického vyšetření operačního materiálu získaného při stereotaktické biopsii nebo operaci. Byly identifikovány skupiny s pseudotumorózním monofokálním procesem, s kombinací pseudotumorózního ložiska subklinické multifokální demyelinizace, s rozvojem pseudotumorového průběhu při exacerbaci významné RS. Jedenáct pacientů bylo diagnostikováno jako výsledek komplexní studie a dynamického pozorování.
Byly identifikovány tyto klinické příznaky pseudotumorózního průběhu demyelinizačního procesu: věk nástupu onemocnění je typický pro roztroušenou sklerózu, byla zjištěna stejná frekvence výskytu u mužů i žen, převážně hemisférická lokalizace pseudotumorózního ložiska se subakutním průběh onemocnění je charakteristický.
Morfologické vyšetření biopsie a chirurgického materiálu odhalilo změny v mozkové tkáni charakteristické pro akutní fokální demyelinizační proces, jejichž hlavními rysy jsou destrukce myelinových vláken bílé hmoty s odstraněním produktů jejich rozpadu lipofágy, proliferace a hypertrofie astrocytů produkujících gliová vlákna, zánětlivé perivaskulární infiltráty, sestávající z lymfocytů, monocytů a několika plazmatických buněk, hyperémie malých cév a kapilár, otok mozkové tkáně. Bylo zjištěno, že k rozpadu axonů v ohnisku demyelinizace dochází již v nejranějších fázích rozvoje demyelinizačního onemocnění.
Získaná data umožnila zpřesnit algoritmus pro vyšetření pacientů s pseudotumorovým typem průběhu patologického procesu a určité přístupy k taktice zvládání těchto pacientů. Při zjištění diskutabilních CT a MRI dat na počátku pseudotumorózního demyelinizačního onemocnění je tedy doporučeno komplexní doplňkové vyšetření pacienta včetně vysokopolní MRI mozku, krční, hrudní páteře, registrace evokovaných potenciálů mozku až vyloučit „šíření patologického procesu v prostoru“. V případě rozvoje pseudotumorové varianty průběhu onemocnění v rámci CIS s multifokálním poškozením mozku nebo s významnou RS je vhodné vést pulzní terapii methylprednisolonem a pokud není odpověď na tuto léčbu, je indikována biopsie. Navzdory skutečnosti, že stereotaxická operace k získání biopsie má důležitou diagnostickou hodnotu při identifikaci pseudotumorového ložiska, rozšíření možností vyšetření těchto pacientů umožňuje v některých případech se jí vyhnout.
Dalším atypickým příznakem u RS, jak se dříve myslelo, je sluchové postižení. V rámci analýzy kochleárních poruch u RS bylo vyšetřeno 70 pacientů, z nichž 35 si stěžovalo na ztrátu sluchu; kontrolní skupinu tvořilo 18 osob.
Pozorovanými klinickými rysy sluchového postižení u RS byla široká škála potíží, které se lišily od jevů podráždění, jako je kongesce, tinitus, hyperakuzie, přes fenomén ztráty až po akutní jednostrannou hluchotu. Pozornost byla věnována pestré škále sluchových potíží: výskyt sluchových vad na jedné nebo druhé straně, kombinace ztráty sluchu se závratěmi, tinnitus, jakož i výskyt sluchových vad na počátku nebo během exacerbace choroba. Někdy pacienti indikovali jakoukoli poruchu sluchu pouze při akcentovaném dotazování.
Komplexní audiologické vyšetření umožnilo u většiny vyšetřených pacientů s RS vyloučit převodní formu nedoslýchavosti. Podle výsledků audiometrie tedy jak tonální prahové hodnoty, tak v rozšířeném frekvenčním rozsahu (vysoká frekvence), u pacientů s RS s kochleárními obtížemi na straně hůře slyšícího ucha a na opačné straně, stejně jako ve skupině pacientů bez těchto obtíží ve srovnání s kontrolou Skupina odhalila zvýšení prahu vnímání zvuku na všech frekvencích, výraznější zvýšení prahů vedení vzduchu však bylo zaznamenáno u vysokých frekvencí, což je typické pro senzorineurální nedoslýchavost. Navíc pomocí tympanometrie, která hodnotí akustickou impedanci středního ucha, byly získány výsledky ukazující na nepřítomnost patologie středního ucha a normální fungování sluchové trubice.
Konečně akustická reflexometrie, která je cenným diagnostickým testem pro topickou diagnostiku sluchových vad (zejména umožňuje rozlišit mezi kochleárními a retrokochleárními poruchami), u RS výrazné zvýšení absolutního i relativního prahu akustického reflexu. byla zaznamenána i její častá ztráta, která je pro retrokochleární lézi typická. Je důležité poznamenat, že akustická reflexometrie vykazovala známky jednostranného poškození sluchového nervu a sluchových center medulla oblongata a pons, typičtější pro pacienty s kochleární poruchou, a to jak u pacientů se stížnostmi na ztrátu sluchu, tak u pacientů s RS se závratí . Získaná data potvrzují na jedné straně senzitivitu akustické reflexometrie při zjišťování patologie sluchového nervu u RS a na straně druhé vysokou frekvenci postižení patologického procesu nejen centrálních struktur, ale i retrokochleární neurální léze, a to i u pacientů bez sluchového postižení; přičemž zdůrazňuje roli takto kombinované léze při rozvoji kochleárních poruch u RS.
V souvislosti s prezentovanými údaji je z praktického hlediska důležité zohlednit následující aspekt sluchového postižení u RS: při odkazování na otolaryngology pacienty se stížnostmi na nedoslýchavost při senzorineurální ztrátě sluchu neznámého původu; při provádění diferenciální diagnostiky je nutné vzít v úvahu možnost demyelinizačního charakteru procesu, neboť včasná diagnostika RS a identifikace známek její aktivity mají pro adekvátní terapii zásadní význam.
V posledních letech doznaly přístupy k patogenetické terapii RS v důsledku poměrně velkého výběru léků modulujících průběh RS a nutnosti jejich individuální preskripce určitými změnami.
Byla navržena řada terapeutických algoritmů. Diskutovány jsou eskalační (narůstající) a indukční přístupy: eskalační schéma zahrnuje zahájení léčby bezpečnějšími léky s přechodem na agresivnější, pokud jsou neúčinné; indukční přístup předpokládá zpočátku agresivnější účinek na imunitní systém, použití tohoto typu terapie však může být limitováno možností rozvoje celého spektra vedlejší efekty.
Konsenzuální skupina pro léčbu roztroušené sklerózy (MSTCG) navrhla integrovaný režim založený na oddělení základní a eskalační terapie. Podle tohoto algoritmu je zpočátku nutná vhodná léčba exacerbace, po níž následuje co nejrychlejší nasazení imunomodulátorů první linie. Při nedostatečně účinné kontrole aktivity onemocnění eskalace směrem k více intenzivní péče. Mezi doporučené výchozí léky první linie patří glatiramer acetát a interferony-b (IFN-b), za určitých okolností také natalizumab. Pokud léčba selže nebo je špatně tolerována, je možný převod z jedné z těchto tříd do jiné nebo na natalizumab. Dle doporučení MSTCG je nutné dynamické sledování pacientů zahrnující jak klinické posouzení, tak řadu laboratorních a přístrojových vyšetření.
Jak již bylo zmíněno, mezi léky první volby, které modulují průběh RS, patří IFN-b a glatiramer acetát. V současné době jsou v Rusku registrovány následující přípravky IFN-b: IFN-b1a pro subkutánní podání (rebif, genfaxon); IFN-b1a pro intramuskulární injekci (avonex, synnovex); IFN-b1b (betaferon, extavia, ronbetal), které se od sebe liší zdrojem produkce, chemickou strukturou a také způsobem a frekvencí podávání.
Terapeutické účinky IFN-b pravděpodobně souvisí s účinkem na prezentaci antigenu a inhibici proliferace a aktivaci zánětlivých buněk; inhibice tvorby prozánětlivých cytokinů a změna cytokinového profilu směrem k protizánětlivému fenotypu, stejně jako snížení průtoku leukocytů do centrálního nervového systému přes hematoencefalickou bariéru vlivem ovlivnění adheze molekul, chemokinů a matricových metaloproteináz. V důsledku výše uvedeného se snižuje poškození neuronů. Kromě toho IFN-b indukuje syntézu nervového růstového faktoru astrocyty a také zvyšuje sekreci tohoto neurotrofinu endoteliálními buňkami, když interagují s T-lymfocyty (tj. na úrovni hematoencefalické bariéry), které také určuje jeho imunomodulační účinek a případně způsobuje přímý účinek na neuronální buňky.
Mechanismy účinku glatiramer acetátu zahrnují kompetitivní vazbu s myelinovým bazickým proteinem na molekulu třídy II hlavního histokompatibilního komplexu zapojeného do prezentace antigenu, stejně jako aktivaci fenotypu Th2 CD4+ T buněk, které procházejí hematoencefalickou bariérou. a vylučují protizánětlivé cytokiny (interleukiny-4, interleukiny-10, interleukin-13, transformující růstový faktor - b), což vede k inhibici autoimunitní odpovědi na mnohočetné myelinové antigeny. Kromě toho bylo prokázáno, že T buňky specifické pro glatiramer acetát exprimují mozkový neurotrofní faktor a transformační růstový faktor b. Výsledky získané v experimentálním modelu alergické encefalomyelitidy naznačují, že glatiramer acetát podporuje neurogenezi.
U betaferonu, rebif, avonexu a glatiramer acetátu u relabující-remitující RS byly provedeny dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie, které prokázaly jejich pozitivní vliv na aktivitu patologického procesu, a to jak na základě klinických, tak neurozobrazovacích údajů. Navíc u Rebifu a Avonexu u relabující-remitující RS bylo prokázáno zpomalení progrese neurologického deficitu podle EDSS škály. Ve studii účinnosti glatiramer acetátu a betaferonu bylo rovněž zaznamenáno zpomalení růstu neurologických poruch, nicméně tyto změny v těchto studiích nebyly statisticky významné.
U sekundárně progresivní RS byly provedeny dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie účinnosti rebif a betaferonu, které prokázaly snížení počtu exacerbací a snížení závažnosti imunozánětlivých reakcí podle výsledků MRI. Také při předepisování betaferonu se ukazuje zpomalení rychlosti nárůstu invalidity pacientů (podle stupnice EDSS) bez ohledu na počáteční stupeň neurologických poruch a přítomnost exacerbací před nebo během studie. Léčba přípravkem Rebif vykazovala nižší procento pacientů s progresí symptomů s exacerbacemi v posledních 2 letech (na rozdíl od pacientů bez exacerbací).
Je důležité si uvědomit, že při shrnutí výsledků dlouhodobé imunomodulační terapie RS betaferonem, rebifem, avonexem, glatiramer acetátem byly získány údaje svědčící o její účinnosti a bezpečnosti.
Přes rozporuplné údaje o roli neutralizujících protilátek v terapii IFN-b nelze vyloučit pokles klinické účinnosti léčby pod jejich vlivem: jednoznačný negativní vliv těchto protilátek na klinické (frekvence exacerbací) a neurozobrazovací ukazatele Byla prokázána aktivita RS a také progrese postižení. V tomto ohledu jsou v současné době vypracovány pokyny EFNS pro hodnocení anti-IFN-b protilátek a klinické použití měření neutralizačních protilátek. Zejména testy na neutralizační protilátky by měly být prováděny ve 12. a 24. měsíci. od začátku terapie; měření neutralizačních protilátek by mělo být zastaveno, pokud během tohoto období chybí, ale je nutné obnovit studie se zvýšením aktivity onemocnění; pokud jsou detekovány neutralizační protilátky, studie by se měla opakovat po 3-6 měsících; Léčba IFN-b by měla být přerušena u pacientů s vysokými titry neutralizačních protilátek zjištěných opakovanými změnami v 3-6měsíčních intervalech.
Současně se u většiny pacientů během terapie glatiramer acetátem vytvoří také vazebné protilátky proti léku, což je pozorováno již v prvních 3-4 měsících. po zahájení léčby. Tyto protilátky však neovlivňují účinnost terapie.
Je důležité si uvědomit, že frekvence výskytu těchto protilátek se liší v léčbě různými přípravky IFN-b, navíc IFN-b se vyznačují odlišnou imunogenicitou (titrem produkovaných neutralizačních protilátek). Podle různých výzkumníků je při použití Avonexu zaznamenána nejnižší frekvence výskytu neutralizačních protilátek a nejnižší imunogenicita ve srovnání s jinými přípravky IFN-b.
Je třeba také zdůraznit, že v posledních letech byl přípravek Rebif upraven, což vedlo ke snížení imunogenicity a menšímu počtu vedlejších účinků.
Vzhledem k velkému výběru léků první volby, které modulují průběh RS, je poměrně relevantní porovnávat jejich klinickou účinnost. V průběhu srovnávací analýzy imunomodulační terapie roztroušené sklerózy provedené v Národním výzkumném centru Ruské akademie lékařských věd po dobu 3 let léčby 400 pacientů s RS pomocí IFN-b1b (betaferon), IFN-b1a pro subkutánní podání (rebif) v dávce 22 μg nebo glatiramer acetátu byla prokázána stejně vysoká účinnost studovaných léků ve vztahu ke snížení počtu exacerbací jak u relabující-remitující, tak u sekundárně progresivní RS. Prevence zvýšení závažnosti neurologických poruch u relabující-remitující RS byla prokázána ve všech třech terapeutických skupinách au sekundárně progresivní RS - se jmenováním rebif-22 μg a glatiramer acetátu. Na pozadí terapie glatiramer acetátem byl během 3 let terapie zaznamenán nižší výskyt nežádoucích účinků ve srovnání s podskupinami léčenými IFN-b [Zavalishin I.A. et al., 2007].
Získaná data jsou v souladu s výsledky nedávno dokončených multicentrických studií. Tedy při srovnání účinnosti rebif a glatiramer acetátu u remitující RS (REGARD) po 96 týdnech. terapie nebyly zjištěny rozdíly v iniciálně hodnoceném ukazateli - době před vznikem první exacerbace. Sekundární kritéria (počet a změna objemu aktivních lézí v T2 módu podle MRI, změny v objemu lézí akumulujících kontrastní látku) se také mezi oběma léčebnými skupinami nelišila. Nízký počet exacerbací během studie ve srovnání s tím, co se očekávalo, vedl autory k názoru, že nízká aktivita onemocnění ve studované populaci pacientů omezuje možnost identifikace klinické přednosti jednoho nebo druhého léku. V jiné studii (BEYOND) při analýze primárního kritéria - rizika vzniku exacerbací během 2 let léčby, nebyly také žádné rozdíly ve jmenování betaferonu a glatiramer acetátu.
Při diskusi o otázkách terapie, která moduluje průběh RS, je třeba poznamenat, že časnému předepisování takové léčby je věnována velká pozornost. Řada studií tedy prokázala terapeutickou účinnost betaferonu, rebif, avonexu a glatiramer acetátu u CIS.
Důležitá z praktického hlediska je možnost předepisování těchto léků v dětském věku, a proto je třeba zdůraznit, že Rebif je schválen k použití od 12 let, Avonex - od 16 let.
V roce 2009 byl v Rusku registrován a schválen k použití další IFN-b1b extavia, přičemž účinná látka extavia a betaferon pochází od stejného výrobce, takže léky jsou složením i kvalitou naprosto totožné [Shmidt T.E., Yakhno N . N., 2010].
Také v roce 2009 byl zaregistrován domácí IFN-b Ronbetal, jehož účinnou látkou je lidský rekombinantní IFN-1b. Lék je indikován ke snížení frekvence a závažnosti exacerbací u pacientů s relaps-remitující RS, ke zpomalení rychlosti progrese onemocnění u pacientů se sekundárně progresivní RS.
Výsledky získané v průběhu multicentrické prospektivní randomizované srovnávací klinické studie zahrnující pacienty s relabujícím a sekundárně progresivním (s exacerbacemi) průběhem RS ukázaly srovnatelnost údajů o bezpečnosti a snášenlivosti původního léku IFN-b1b betaferon a jeho biosimilárního ronbetalu a rovněž umožnil učinit předběžný závěr o jejich srovnatelné účinnosti [Baydina E.V. et al., 2010]. Tedy na 7,5 měsíce. pozorované nežádoucí účinky, včetně abnormálních laboratorních parametrů, ve skupině Ronbetalu byly v souladu s těmi u původního léku. Statisticky významný rozdíl ve výskytu chřipkového syndromu mezi skupinami léčenými ronbetalem a betaferonem (výrazně nižší výskyt byl zjištěn ve skupině léčené ronbetalem), zjištěný v této studii, musí být objasněn v dalších studiích. Získané údaje o snížení rizika exacerbací při užívání ronbetalu odpovídaly výsledkům multicentrických klinických studií o použití IFN-β. Během studie nedošlo k žádnému statisticky významnému nárůstu skóre na škále EDSS, nebyly žádné rozdíly v průměrných hodnotách EDSS mezi skupinami ani na začátku studie, ani v průběhu času. Dynamika počtu a objemu demyelinizačních ložisek pozorovaných v této studii podle MRI při terapii preparáty IFN-β byla podobná údajům mezinárodních multicentrických studií.
Také v roce 2010 byly v Rusku registrovány následující IFN-β1a: genfaxon (pro subkutánní použití), stejně jako synnovex (pro intramuskulární injekci).
V Rusku byla v roce 2010 pro pacienty s relaps-remitující RS registrována řada léků s jinými mechanismy účinku a cestami podání: Tysabri (natalizumab), Movectro® (kladribin), Gilenya (fingolimod).
Natalizumab tedy patří mezi monoklonální protilátky, je selektivním inhibitorem adhezivních molekul. Natalizumab se váže na ά4 podjednotku lidského integrinu, který je vysoce exprimován na povrchu všech leukocytů kromě neutrofilů. Lék se konkrétně váže na ά4β1-integrin, přičemž blokuje interakci s odpovídajícím receptorem, adhezivní molekulou vaskulárních buněk (VCAM-1). V tomto ohledu protilátky proti adhezivním molekulám inhibují jednu z hlavních fází patogeneze RS, interakci s endoteliálními buňkami a migraci lymfocytů přes hematoencefalickou bariéru. Další mechanismus účinku natalizumabu může být způsoben supresí zánětlivých reakcí v postižených tkáních potlačením interakce leukocytů exprimujících ά4 s jejich ligandy. Natalizumab tak může potlačit zánětlivou aktivitu v postižených tkáních a další nábor imunitních buněk do ohniska zánětu.
Vysoká účinnost terapie natalizumabem u relabující-remitující RS byla prokázána v následujících randomizovaných, placebem kontrolovaných studiích fáze III. Při použití natalizumabu jako monoterapie tak ve srovnání se skupinou s placebem došlo k významnému snížení průměrné roční frekvence exacerbací, vzniku nových nebo přibývajících lézí na MRI v režimu T2 a průměrného počtu lézí akumulujících kontrastní látku. bylo prokázáno snížení progrese onemocnění. Ukázalo se také, že kombinace natalizumabu a Avonexu je významně účinnější než samotný Avonex.
V současné době je lék natalizumab indikován k monoterapii relabující-remitující roztroušené sklerózy u následujících skupin pacientů: pacienti s aktivním onemocněním i přes léčbu IFN-β; pacientů s rychle progredující těžkou relaps-remitující RS. Kontraindikace k jeho jmenování jsou: přecitlivělost na natalizumab nebo na kteroukoli pomocnou látku; progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML); zvýšené riziko infekce oportunními mikroorganismy, včetně stavů imunodeficience; současné použití IFN-p nebo glatiramer acetátu; maligní novotvary, s výjimkou rakoviny bazálních buněk kůže; dětské a puberta. Natalizumab by neměl být podáván během těhotenství, pokud to není nezbytně nutné; pokud pacientka během příjmu otěhotní, léčba by měla být přerušena; pacienti užívající lék by měli přestat kojit. Použití natalizumabu u pacientů starších 65 let se nedoporučuje kvůli nedostatku údajů o bezpečnosti pro tuto kategorii pacientů [Návod k lékařskému použití léku tysabri].
Lék se používá jako nitrožilní infuze jednou za 4 týdny.
Při použití natalizumabu je však třeba si uvědomit možnost rozvoje různých nežádoucích účinků. Jeho užívání může zejména zvýšit riziko rozvoje tak nebezpečné nežádoucí příhody, jakou je progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML), přičemž toto riziko se zvyšuje s délkou terapie, zejména při léčbě lékem delším než 2 roky. Při předepisování tohoto léku je nutné pečlivé sledování pacientů, včetně sledování nežádoucích účinků: infekce včetně PML a infekce oportunními mikroorganismy; rozvoj přecitlivělosti na podávání léku; nežádoucí účinky na jaterní funkce atd. V tomto ohledu jsou vyvíjeny speciální monitorovací programy pro osoby užívající natalizumab; lék je předepsán až po náležitém informování pacienta, přičemž lékař a pacient by měli individuálně zvážit poměr přínosů a rizik při léčbě lékem.
Další dva nové léky pro léčbu relabující-remitující RS, Gilenya (fingolimod) a Movectro®Ò (kladribin), jsou určeny k perorálnímu podání.
Fingolimod je modulátor sfingosin-1-fosfátového receptoru. Po fosforylaci působí fingolimod jako funkční antagonista receptoru sfingosin-1 fosfátu typu 1, který způsobuje jejich posun z vnější membrány lymfocytů na vnitřní, což činí T- a B-lymfocyty imunní vůči signálům stimulujícím jejich odchod ze sekundárního lymfoidu. tkáň. Výsledná redistribuce lymfocytů do lymfatických uzlin a zamezení jejich migrace z lymfatických uzlin snižuje tok autoagresivních lymfocytů do CNS. Díky své lipofilitě fingolimod prochází hematoencefalickou bariérou a podléhá fosforylaci v CNS. Bylo také prokázáno, že fingolimod může mít neuroprotektivní účinek a podporovat remyelinizaci v CNS interakcí s receptory pro sfingosin-1 fosfát na neuronech.
Ve dvou provedených studiích byl fingolimod použit ve dvou denních dávkách: 1,25 nebo 0,5 mg. Jedna studie prokázala převahu fingolimodu v obou indikovaných dávkách ve srovnání s intramuskulárním IFN-b1a v parametrech účinnosti, jako je četnost exacerbací a nálezy na MRI (méně nových nebo rostoucích hyperintenzních lézí v režimu T2; léze akumulující kontrastní látku v režimu T1; procentuální snížení objemu mozku od základní linie). Ve skupině s fingolimodem 1,25 mg byly hlášeny dva případy fatálních infekcí: diseminovaná primární infekce virem varicellazoster a herpes simplex encefalitida. Další nežádoucí účinky u pacientů léčených fingolimodem zahrnovaly nefatální případy herpetické infekce, bradykardii a atrioventrikulární blokádu, arteriální hypertenzi, makulární edém, rakovinu kůže a zvýšené jaterní enzymy.
V jiné studii pacienti dostávali fingolimod v jedné z uvedených dávek nebo placebo. Lék v obou dávkách významně snižoval riziko narůstající invalidity; MRI indikátory aktivity onemocnění (vznik nových nebo nárůst starých ložisek v režimu T2, ložiska akumulující kontrastní látku, atrofie mozku). Důvody pro vysazení léku a nežádoucí účinky spojené s užíváním fingolimodu byly bradykardie a atrioventrikulární blok na začátku léčby, makulární edém, zvýšené jaterní enzymy a mírná arteriální hypertenze.
Za zmínku stojí, že registrovaná dávka gilenie (fingolimod hydrochlorid) je 0,5 mg po jednou/den; indikací pro jeho jmenování je relabující-remitující RS, aby se snížila frekvence klinických exacerbací onemocnění a snížilo se riziko progrese invalidity. Lék je kontraindikován při přecitlivělosti na fingolimod nebo některou jeho složku, v těhotenství a během kojení. Účinnost a bezpečnost přípravku Gilenya u dětí a dospívajících do 18 let nebyla stanovena. Existuje také řada stavů, kdy je tento lék předepisován opatrně. V tomto ohledu je nezbytné důkladné vyšetření pacienta před předepsáním léku, sledování první dávky, ale i dynamické sledování při užívání léku a sledování nežádoucích účinků.
Mechanismus účinku kladribinu je způsoben skutečností, že intracelulární akumulace jeho aktivního metabolitu, 2-chlorodeoxyadenosintrifosfátu, vede k narušení buněčného metabolismu, inhibici syntézy a opravy DNA, a tedy k apoptóze. Kladribin působí převážně na lymfocyty. Akumulace kladribinových nukleotidů způsobuje rychlý a dlouhodobý pokles počtu CD4+ a CD8+ buněk a má také rychlý, ale přechodnější účinek na CD19+ B buňky s relativní bezpečností ostatních imunitních buněk. Kladribin také snižuje hladinu prozánětlivých cytokinů a chemokinů v séru a mozkomíšním moku, expresi adhezních molekul a migraci mononukleárních buněk.
V placebem kontrolované studii u pacientů s relaps-remitující RS léčených perorálním kladribinem v dávce 3,5 mg nebo 5,25 mg na 1 kg tělesné hmotnosti ve srovnání se skupinou s placebem došlo k významnému snížení frekvence exacerbací, vyšší podíl pacientů bez exacerbací, nižší riziko přetrvání po dobu 3 měsíců. progrese invalidity, stejně jako významný pokles počtu lézí v mozku, podle MRI. Nežádoucí účinky hlášené častěji ve skupinách s kladribinem zahrnovaly lymfocytopenii, infekci herpes zoster.
Registrovaný lék Movectro® v tabletách s účinnou látkou kladribin (10,00 mg v 1 tabletě) je indikován k léčbě recidivující (remitující) RS. Pro-ti-indikace pro jmenování jsou: přecitlivělost na kladribin a další složky léku; akutní infekční onemocnění nebo exacerbace chronického onemocnění; snížená imunita v důsledku onemocnění nebo v důsledku užívání imunosupresiv, včetně cyklosporinu, metotrexátu, mitoxantronu, natalizumabu nebo dlouhodobého užívání glukokortikosteroidů; očkování během předchozích 3 měsíců léčby. atenuovaná vakcína (živé nebo atenuované vakcíny); těhotenství, kojení; věk do 18 let (nedostatek klinických údajů). Vzhledem k tomu, že přípravek Movectro® obsahuje sorbitol, nedoporučuje se jeho použití u pacientů s intolerancí fruktózy. Existuje také řada stavů, kdy je tento lék předepisován opatrně.
Terapie Movectro® se provádí v kurzech; každý cyklus se skládá z jedné nebo dvou tablet během prvních 4 nebo 5 dnů 4týdenního období. (výpočet dávky je založen na požadovaných léčebných cyklech a tělesné hmotnosti pacienta). Obvykle léčba lékem začíná 2 léčebnými cykly. V závislosti na závažnosti onemocnění lze doporučit 4 léčebné kúry najednou. Tyto 2 nebo 4 kurzy se nazývají „Počáteční terapie“. Interval mezi léčebnými cykly přípravkem Movectro® v rámci „Initial Therapy“ je 4 týdny. U pacientů se závažnou aktivitou onemocnění se doporučuje počáteční terapie, včetně 4 po sobě jdoucích cyklů. Další kurzy začínají po 48 a 52 týdnech. po ukončení úvodní terapie. Tyto 2 kurzy se nazývají „Opakovací terapie“. Jak před zahájením terapie, tak v průběhu terapie Movectro® je nutné provést určitá vyšetření za účelem sledování stavu pacienta.
U sekundárně progredující a recidivující RS s rychlou progresí onemocnění a neúčinností léků první volby, které mění průběh RS, se široce používá cytostatikum mitoxantron ke snížení frekvence a závažnosti exacerbací a zpomalení rychlosti progrese onemocnění. Při použití mitoxantronu, ale i jiných cytostatik, je však nutné počítat s možností rozvoje nežádoucích účinků, zejména myelosuprese a kardiotoxicity, což vyžaduje pečlivý výběr pacientů a sledování příslušných ukazatelů. Podle publikace Multiple Sclerosis Therapy Consensus Group se také doporučuje snížit maximální kumulativní dávku na 100 mg na 1 m2 tělesného povrchu (v některých případech je možné dosáhnout celkové dávky 140 mg na 1 m2 tělesného povrchu ); echokardiografii před každým podáním mitoxantronu. Pokračování v kurzu léku je možné pouze tehdy, pokud je pacient citlivý na léčbu a přetrvávají známky aktivity onemocnění. Při předepisování léku mladým ženám je třeba vzít v úvahu možnost rozvoje prodloužené nebo trvalé amenorey. Kromě toho může lék ovlivnit plodnost u mužů.
V posledních letech tak dochází k výraznému rozšíření nabídky léků pro léčbu RS, což je dáno nejen výskytem řady generik dlouhodobě známých léků IFN-b a biosimilar IFN- b1b, ale i k registraci léčiv s jinými mechanismy účinku. Na jednu stranu to zvyšuje možnosti moderní terapie modulující průběh RS, na druhou stranu to vyžaduje individuální přístup k výběru léčby s důkladným rozborem indikací/kontraindikací a stavů, které vyžadují opatrnost, možné stránky účinky a pečlivé sledování stavu pacientů během období léčby s cílem posoudit jak účinnost, tak bezpečnost předepsané terapie.

Literatura
1. Baidina E.V., Bojko A.N., Bryukhov V.V. et al. Výsledky klinické studie ruského biosimilaru interferonu-beta-1B // Neurological Bulletin. 2010. Svazek XLII. Problém. 1. S. 41-48.
2. Zavalishin I.A., Peresedova A.V., Stoyda N.I. Srovnávací analýza účinnosti imunomodulační terapie roztroušené sklerózy s rebif-22 mcg, betaferonem a copaxonem (výsledky 3leté léčby) // Journal of Neurology and Psychiatry. S.S. Korsakov. 2007. Vydání. 4. Roztroušená skleróza. s. 99-105.
3. Shmidt T.E., Yakhno N.N. Roztroušená skleróza: průvodce pro lékaře. 2. vyd. M.: MEDpress-inform, 2010. 272 ​​​​s.
4. Aharoni R., Arnon R., Eilam R. Neurogeneze a neuroprotekce indukovaná periferní imunomodulační léčbou experimentální autoimunitní encefalomyelitidy. J. Neurosci. 2005; 25:8217-8228.
5. Aharoni R., Kayhan B., Eilam R. a kol. Glatiramer acetát-specifické T buňky v mozku exprimují T helper 2/3 cytokiny a mozkový neurotrofický faktor in situ. Proč. Natl. Akad. sci. USA. 2003; 100: 14157-14162.
6. Barske C., Osinde M., Klein C. et al. FTY720 (fingolimod) a specifičtí agonisté receptoru S1P 1 a 5 zvyšují počet oligodendrocytů in vitro. Neurologie. 2008; 70: Suppl.1: A28. abstraktní.
7. Bartošik-Psujek H., Belniak E., Mitosek-Szewczyk K. et al. Hladiny interleukinu-8 a RANTES u pacientů s relabující-remitující roztroušenou sklerózou (RR-MS) léčených kladribinem. Acta Neurol. Scand. 2004; 109:390-392.
8. Berger T. Současná terapeutická doporučení u roztroušené sklerózy. J. Neurol. sci. 2009; 287 S1: S37-S45.
9. Beutler E. Kladribin (2-chlorodeoxyadenosin). Lancet 1992; 340:952-956.
10. Biernacki K., Antel J.P., Blain M. a kol. Interferon beta podporuje sekreci nervového růstového faktoru časně v průběhu roztroušené sklerózy. Oblouk. Neurol. 2005; 62(4): 563-568.
11. Butros T., Croze E., Yong V.W. Interferon-b je silný promotor produkce nervového růstového faktoru astrocyty. J. Neurochem. 1997; 69:939-946.
12. Brenner T., Arnon R., Sela M. a kol. Humorální a buněčné imunitní odpovědi na kopolymer 1 u pacientů s roztroušenou sklerózou léčených přípravkem Copaxone. J. Neuroimmunol. 2001; 115:152-160.
13. Brinkmann V., Davis M.D., Heise C.E.et al. Imunitní modulátor FTY720 se zaměřuje na sfingosin-1-fosfátové receptory. J Biol. Chem. 2002; 277: 21453-21457.
14. Clanet M., Montalban X. (předsedové). Budoucnost terapií roztroušené sklerózy. — PAREXEL MMS Europe Ltd. 2006; 51 str.
15. Coelho R.P., Payne S.G., Bittman R. a kol. Imunomodulátor FTY720 má přímý cytoprotektivní účinek na progenitory oligodendrocytů. J Pharmacol. Exp. Ther. 2007; 323:626-635.
16. Cohen J.A. , Barkhof F., Comi G. a kol. Perorální fingolimod nebo intramuskulární interferon pro relabující roztroušenou sklerózu. N. Engl. J. Med. 2010; 362(5): 402-415.
17. Comi G. Indukce vs. eskalující terapie u roztroušené sklerózy: praktické důsledky. Neurol. sci. 2008; 29 Dod. 2: str. 253-255.
18. Coyle P.K. Včasná léčba roztroušené sklerózy, aby se zabránilo neurologickému poškození. Neurologie 2008; 71 (24 dodatek 3): S. 3-7.
19. Dhib-Jalbut S. Glatiramer acetát (Copaxone®) terapie pro roztroušenou sklerózu. Pharmacol. Ther. 2003; 98:245-255.
20. Evropská studijní skupina pro interferon beta-1b u sekundární progresivní RS. Placebem kontrolovaná multicentrická randomizovaná studie interferonu b-1b v léčbě sekundárně progresivní roztroušené sklerózy. Lanceta. 1998; 352: 1491-1497.
21. Foster C.A., Howard L.M., Schweitzer A. et al. Průnik do mozku z perorálního imunomodulačního léku FTY720 a jeho fosforylace v centrálním nervovém systému během experimentální autoimunitní encefalomyelitidy: důsledky pro způsob účinku u roztroušené sklerózy. J Pharmacol. Exp. Ther. 2007; 323:469-475.
22. Freedman M.S. Indukce vs. eskalace terapie recidivující roztroušené sklerózy: důkazy. Neurol. sci. 2008; 29 Dod. 2: S250-252.
23. Giovannoni G., Comi G., Cook S. a kol. Placebem kontrolovaná studie perorálního kladribinu pro relabující roztroušenou sklerózu. N. Engl. J. Med. 2010; 362(5): 416-426.
24. Giovannoni G., Goodman A. Neutralizující anti-IFN-b protilátky, Kolik dalších důkazů potřebujeme k jejich použití v praxi? Neurologie 2005; 65:6-8.
25. Gneiss C., Tripp P., Reichartseder F. a kol. Diferenciační imunogenní potenciály přípravků s interferonem beta u pacientů s roztroušenou sklerózou. Mult. Scler. 2006; 12(6): 731-737.
26. Goodin D.S., Frohman E.M., Hurwitz B. a kol. Neutralizační protilátky proti interferonu beta: hodnocení jejich klinického a radiografického dopadu: zpráva o důkazech: zpráva podvýboru pro hodnocení terapie a technologie Americké akademie neurologie. Neurologie 2007; 68(13): 977-984.
27. Guarnaccia J.B., Rinder H., Smith B. Preferenční deplece subpopulací lymfocytů kladribinem v klinické studii fáze III u roztroušené sklerózy. In: Program a abstrakta Světového kongresu o léčbě a výzkumu roztroušené sklerózy, Montreal, 17.-20. září 2008 (poster).
28. Jacobs L.D., Cookfair D.L., Rudick R.A. a kol. Intramuskulární interferon beta-1a pro progresi onemocnění u exacerbující-remitující roztroušené sklerózy. Ann. Neurol. 1996; 39:285-294.
29. Janiec K., Wajgt A., Kondera-Anasz Z. Vliv imunosupresivní léčby kladribinem na systém sérových leukocytů ve dvouleté klinické studii u pacientů s chronickou progresivní roztroušenou sklerózou. Med Sci. Monitor. 2001; 7:93-98.
30. Johnson K.P., Brooks B.R., Cohen J.A. a kol. Kopolymer 1 snižuje míru relapsů a zlepšuje invaliditu u relapsující-remitující roztroušené sklerózy: výsledky multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie fáze III. Neurologie. 1995; 45: 1268-1276.
31. Johnson K.P., Calabresi P.A. Interferon-b-1b: profylaktická léčba roztroušené sklerózy. Příručka roztroušené sklerózy. Ed. S.D. Cook. 3. vyd. Marcel Decker Inc. 2001: 503-518.
32. Kappos L., Radue E.W., O'Connor P. et al. Placebem kontrolovaná studie perorálního fingolimodu u relabující roztroušené sklerózy. N. Engl. J. Med. 2010; 362(5): 387-401.
33. Kopadze T., Dobert M., Leussink V.I. a kol. Kladribin brání in vitro migraci mononukleárních buněk: možná implikace pro léčbu roztroušené sklerózy. Eur. J. Neurol. 2009; 16:409-412.
34. Mandala S., Hajdu R., Bergstrom J. et al. Změna transportu lymfocytů agonisty receptoru sfingosin-1-fosfátu. Věda. 2002; 296:346-349.
35. Matloubian M., Lo C.G., Cinamon G. et al. Výstup lymfocytů z brzlíku a periferních lymfoidních orgánů je závislý na S1p receptoru 1. Povaha. 2004; 427:355-360.
36. Mikol D.D., Barkhof F., Chang P. a kol. Srovnání subkutánního interferonu beta-1a s glatiramer acetátem u pacientů s relabující roztroušenou sklerózou (studie REbif vs Glatiramer Acetate in Relapsing MS Disease): multicentrická, randomizovaná, paralelní, otevřená studie. Lancet Neurol. 2008; 7(10): 903-914.
37. Miller D.H., Weinshenker B.G., Filippi M. a kol. Diferenciální diagnostika suspektní roztroušené sklerózy: konsenzuální přístup. Mult. Scler. 2008; 14:1157-1174.
38. Miron V.E., Jung C.G., Kim H.J. a kol. FTY720 moduluje prodloužení a přežití lidského oligodendrocytového progenitorového procesu. Ann. Neurol. 2008; 63:61-71.
39. Niezgoda A., Losy J., Mehta P.D. Vliv léčby kladribinem na mikroglobulin beta-2 a rozpustnou intercelulární adhezní molekulu 1 (ICAM-1) u pacientů s roztroušenou sklerózou. Folia Morphol. (Warsz) 2001; 60:225-228.
40. Panitch H. Profylaktická terapie - glatiramer acetát (Copaxone). Příručka roztroušené sklerózy. Ed. S.D. Cook. 3. vyd. Marcel Decker Inc. 2001; 541-560.
41. Pinschewer D.D., Ochsenbein A.F., Odermatt B. a kol. Imunosuprese FTY720 zhoršuje periferní navádění efektorových T buněk bez ovlivnění indukce, expanze a paměti. J. Immunol. 2000; 164:5761-5770.
42. Polman C.H., O'Connor P.W., Havrdová E. et al. Randomizovaná, placebem kontrolovaná studie s natalizumabem pro relabující roztroušenou sklerózu. N. Engl. J. Med. 2006; 354(22): 2387-2389.
43. Polman C.H., Reingold S.C., Edan G. et. al. Diagnostická kritéria pro roztroušenou sklerózu: 2005 revize „McDonald Criteria“. Ann. Neurol. 2005; 58(6): 840-846.
44. Studijní skupina PRISMS. Randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie interferonu b-1a u relabující-remitující roztroušené sklerózy. Lanceta. 1998; 352: 1498-1504.
45. Rice G.P., Filippi M., Comi G. Kladribin a progresivní RS: klinické a MRI výsledky multicentrické kontrolované studie. Neurologie 2000; 54:1145-1155.
46. ​​​​Rovira A., Swanton J., Tintore M. a kol. Jediná studie časného zobrazování magnetickou rezonancí v diagnostice roztroušené sklerózy. Oblouk. Neurol. 2009; 66(5): 587-592.
47. Rudick R.A., Stuart W.H., Calabresi P.A. a kol. Natalizumab plus interferon beta-1a pro relabující roztroušenou sklerózu. N. Engl. J. Med. 2006; 354(9): 911-923.
48. Schwab S.R., Cyster J.G. Hledání cesty ven: výstup lymfocytů z lymfatických orgánů. Nat. Immunol. 2007; 8:1295-1301.
49 Sorensen P.S., Deisenhammer F., Duda P. a kol. Pokyny pro použití měření anti-IFN-b protilátek u roztroušené sklerózy: zpráva pracovní skupiny EFNS pro protilátky proti IFN-b u roztroušené sklerózy. Europ. J. Neurol. 2005; 12:817-827.
50. Studijní skupina SPECTRIMS. Randomizovaná kontrolovaná studie interferonu-beta-1a u sekundárně progresivní RS. klinické výsledky. Neurologie. 2001; 56: 1496-1504.
51. Swanton J.K., Fernando K., Dalton C.M. a kol. Modifikace MRI kritérií pro roztroušenou sklerózu u pacientů s klinicky izolovanými syndromy. J. Neurol. neurochirurgie. Psychiatrie. 2006; 77(7): 830-833.
52. Swanton J.K., Rovira A., Tintore M. a kol. Kritéria MRI pro roztroušenou sklerózu u pacientů s klinicky izolovanými syndromy: multicentrická retrospektivní studie. Lancet Neurol. 2007; 6(8): 677-686.
53. Studijní skupina IFNB roztroušená skleróza. Interferon beta-1b je účinný u relabující-remitující roztroušené sklerózy: I. Klinické výsledky multicentrální, randomizované dvojité vazby, placebem kontrolované studie. Neurologie. 1993; 43:655-661.
54. Tur C., Tintore M., Rovira A. et al. Velmi časné skeny pro prokázání šíření v čase u roztroušené sklerózy. Mult. Scler. 2008; 14(5): 631-635.
55. Wiendl H., Toyka K.V., Rieckman P. et al. Základní a eskalující imunomodulační léčba u roztroušené sklerózy: aktuální terapeutická doporučení. J. Neurol. 2008; 255: 1449-1463.
56. Yong V.W., Chabot S., Stuve O., Williams G. Interferon beta v léčbě roztroušené sklerózy: mechanismy účinku. Neurologie 1998; 51:682-689.